在乳腺癌治疗中，HER2状态不仅决定了乳腺癌的分子分型，还直接影响治疗策略的选择和疗效。近期，发表在British Journal Of Cancer上的一项瑞典研究[1]，对早期乳腺癌患者在新辅助治疗和转移进展期间HER2状态的变化及其对预后的影响进行了深入分析。这项研究不仅揭示了HER2状态在治疗过程中的动态变化，还探讨了这些变化对患者长期生存的影响。【肿瘤资讯】特整理该研究精华内容，以飨读者。
研究背景
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其预后和治疗选择在很大程度上依赖于肿瘤的分子分型。HER2（人表皮生长因子受体2）状态是乳腺癌治疗中一个重要的预测标志物。传统上，乳腺癌根据ER（雌激素受体）和HER2的表达被分为三个亚型：ER阳性/HER2阴性、HER2阳性和三阴性。然而，随着对HER2低表达（HER2-low）乳腺癌的认识增加，这一分类体系正面临挑战。HER2-low乳腺癌的治疗和预后与其他亚型有所不同，这促使研究人员进一步探索HER2状态在治疗过程中的变化及其临床意义。
研究方法
本研究是一项回顾性、基于人群的分析性预后队列研究，研究对象为2007年至2020年间在斯德哥尔摩-哥特兰地区接受新辅助治疗的非转移性乳腺癌患者。研究数据来自瑞典国家乳腺癌登记处和电子病历，以最小化数据缺失和分类错误。患者流程图如图 1所示。
研究的主要目标是调查在原发肿瘤、新辅助治疗后的残留疾病和转移中HER2状态的分布和动态变化，包括每个转移部位的HER2 0、HER2-low和HER2阳性疾病的发生率，以及根据获得的活检数量。次要目标是研究基线、残留疾病和转移中HER2状态的预后意义，包括短期和长期患者结果。
图1. 根据欧洲肿瘤内科学会肿瘤学真实世界证据报告指南（ESMO-GROW）报告的患者入组流程图
研究结果
这项研究中，共有2494名患者接受新辅助治疗，其中2309名（92.5%）患者的治疗前HER2状态可用。中位随访时间为6.36年。根据治疗前HER2状态，患者的临床和病理特征分布如下：HER2-low和HER2 0癌症在ER阳性病例中的比例分别为78.3%和52.0%。在ER阳性和ER阴性亚组中，HER2状态的变化对患者特征的影响主要归因于HER2阳性肿瘤。
原发性、残留和转移性疾病中的HER2状态
在所有可用的未匹配样本中，HER2阳性、HER2-low和HER2 0乳腺癌的比率在原发疾病、新辅助治疗后的残留疾病和转移活检中均有所体现。HER2-low的比例在不同疾病中相对稳定，与ER阴性组相比，ER阳性组的比例更高（从45%到52%，从22%到28%）。
有趣的是，尽管HER2阴性肿瘤的比例在不同ER表达水平中保持稳定，但HER2 0 和 HER2-low BC 的相对比例差异很大：ER 0% 分别为 38% 和 23%，ER 1-9% 分别为 32% 和 21%，ER ≥ 95% 分别达到 21% 和 49%。
原发病灶和残留病灶之间HER2状态的变化
从原发疾病到残留疾病的HER2状态变化在匹配样本中显著，不一致率达到29.9%。大多数不一致的病例涉及从HER2 0到HER2-low或反之的变化（图2）。在所有病例中，43.8%的HER2-low乳腺癌在残留疾病中保持了HER2-low状态，而14.4%和16.6%的病例分别达到了病理完全缓解（pCR）和转变为HER2 0。
从HER2-low到HER2阳性乳腺癌的变化不常见（3.2%）。对于基线HER2阳性肿瘤，45.6%的病例达到了pCR，而10.4%的残留疾病患者观察到HER2丢失（转变为HER2 0或HER2-low）。
图2. 基线时HER2状态和残留疾病的分布。基线和残留疾病匹配样本（a）、雌激素受体阳性样本（b）和雌激素受体阴性样本（c）中HER2阳性、HER2-low和HER2 0的分布。描述HER2状态从原发到残留病灶变化的Sankey图（d）。描述原发和残留病灶之间HER2状态不一致性的饼图（e）
根据 HER2 状态的临床结果
与先前报告一致，HER2 0患者的pCR率（20.5%）高于HER2-low患者（14.4%），但在按ER状态分层后，这种差异不再显著。HER2阳性肿瘤，其中95.4%在术前接受HER2靶向药物治疗，无论ER状态如何，达到pCR的概率最高。在HER2 0和HER2-low组中，与仅使用蒽环类药物或仅使用紫杉烷类药物相比，术前同时接受蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗的患者达到 pCR 的概率最高。
在调整模型中，HER2阳性肿瘤与改善的10年总体生存率相关，无论ER状态如何，10年生存率为86.5%。中介分析表明，这种OS改善中只有36%可以归因于增加的pCR率。在HER2 0和HER2-low乳腺癌的比较中，调整后的生存曲线显示，尽管标准化的十年生存率相似（HER2-low为73.1%，HER2 0为73.6%），但HER2 0疾病在死亡风险上早期达到峰值，最终低于HER2-low疾病。这一观察结果在ER阳性和ER阴性亚组中均一致（图3）。
图3. 根据基线HER2状态的OS。根据基线HER2状态的标准化生存概率曲线，校正总（a）雌激素受体阳性（c）和雌激素受体阴性（e）人群中的年龄、化疗类型、淋巴结状态、T分期、分级、雌激素受体状态和Ki67。根据总体（b）、雌激素受体阳性（d）和雌激素受体阴性（f）人群的基线HER2状态绘制的死亡平滑风险图
转移进展期间 HER2 状态的演变
从原发和残留疾病到转移疾病的HER2状态变化显示，尽管HER2 0和HER2-low疾病的比率在原发/残留和转移疾病中相似，但在所有匹配样本中约有三分之一的样本观察到不一致。转移部位的HER2状态分布存在显著变化，HER2 0主要在肺部（40%）和骨转移（50%）中观察到，HER2-low在肝转移（53%）中观察到，而HER2阳性状态在中枢神经系统转移（48%）中观察到。在转移疾病的HER2状态一致性中，第一次和第二次转移活检之间的一致性为中等（Cohen's kappa = 0.486）（图4、图5）。
图4. 基线和转移时HER2状态的分布。基线和转移时匹配样本（a）、雌激素受体阳性样本（b）和雌激素受体阴性样本（c）中HER2阳性、HER2-low和HER2 0的分布。描述HER2状态从原发性疾病至转移性疾病变化的Sankey图（d）。描述原发性和转移性疾病之间HER2状态不一致性的饼图（e）
图5. 残留病灶和转移灶的HER2状态分布。残留疾病和转移的匹配样本（a）、雌激素受体阳性样本（b）和雌激素受体阴性样本（c）中HER2阳性、HER2-low和HER2 0的分布。描述HER2状态从残留至转移性疾病变化的Sankey图（d）。描述残留和转移性疾病之间HER2状态不一致性的饼图（e）
研究讨论
研究结果表明，HER2状态在新辅助治疗和转移进展中会发生显著变化。这些变化对患者的长期预后有重要影响。HER2 0和HER2-low疾病的长期行为不同，这强调了在乳腺癌研究中获取组织活检和进行长期随访的必要性。研究还发现，HER2状态的变化与患者的ER状态密切相关。HER2 0状态主要与ER阴性相关，而HER2-low状态则更常见于ER阳性肿瘤。此外，研究还探讨了HER2状态变化对病理完全缓解（pCR）率和总体生存率的影响。
研究结论
这项研究强调了HER2状态在乳腺癌治疗中的动态变化及其对预后的长期影响。HER2状态的变化不仅影响患者的治疗选择，还影响其生存率。因此，临床实践中应尽可能在多个时间点获取肿瘤组织进行检测，以更准确地评估HER2状态。此外，长期随访对于理解HER2状态变化的临床意义至关重要。这些发现为乳腺癌的个体化治疗提供了新的见解，并可能影响未来的治疗策略。
[1] Boman C, Liu X, Eriksson Bergman L, Sun W, Tranchell C, Toli MA, Acs B, Bergh J, Foukakis T, Matikas A. A population-based study on trajectories of HER2 status during neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer and metastatic progression. Br J Cancer. 2024 Jun 28.
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