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HER2低表达零表达乳腺癌基因组特征

07月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着HER2抗体偶联药物（ADC）在HER2低表达乳腺癌中显示出疗效，HER2低表达乳腺癌也成为当前研究热门领域。然而目前此肿瘤亚型的基因组特征还不明确。近日一项研究发表，分析对比了HER2低表达/零表达乳腺癌的分子差异，为此类肿瘤的生物学特征和治疗带来启示^[1]。【肿瘤资讯】特整理该文章主要内容，以飨读者。

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研究背景

乳腺癌是一类在基因组、转录组和蛋白组水平上具有异质性的疾病。目前根据激素受体（HR）和HER2表达，将乳腺癌分为腔面型、HER2阳性型和三阴性乳腺癌（TNBC）。既往研究显示抗HER2治疗仅对HER2过表达/扩增乳腺癌具有疗效。
HER2低表达定义为免疫组化（IHC）1+/2+而不伴HER2基因扩增。随着新一代ADC药物出现，临床研究显示HER2 ADC对于HER2低表达乳腺癌具有良好疗效^[2]。这些结果开创了ADC治疗新时代，并打破了之前亚型的边界。因此使用数据集分析HER2低表达乳腺癌的临床病理学特征和分子特征，确定HER2零表达和HER2低表达肿瘤的基因组是否存在差异。

研究方法

研究包括不同临床谱的乳腺癌患者。使用IHC检测ER，PR和HER2。标本行二代测序（NGS），行Oncomine全面分析多种特定基因和不同突变类型，包括移码，错义，同义，单核苷酸变异（SNA），插入/缺失（Indel），结构异常（SA）和拷贝数变异（CNA）。将HER2低表达和零表达肿瘤临床和基因组特征进行比较。

研究结果

临床病理学特征比较
数据集中共615例患者为HER2阴性，包括HER2零表达（IHC 0，n=246）HER2低表达（IHC 1+/2+，n=369）。结果显示和HER2零表达组相比，HER2低表达组具有显著更低的Ⅰ/Ⅱ期疾病和显著更高的HR阳性比例。而HER2零表达组具有更高的组织学Ⅲ级和Ki-67≥30%比例。

突变类型比较
分析显示HER2零表达组的平均变异数量是4.57（SD：5.06，范围：1-68），而HER2低表达组是5.60（SD：13.37，范围：1-190）。变异突变类型包括SNA和SA（表1）。

表1 HER2零表达和低表达肿瘤突变类型对比图片5.png

驱动基因
驱动基因变异包括AKT2，BCRA1，BRCA2，ERBB2，ERBB3，PI3KCA，PTEN和MDM2。HER2零表达和低表达乳腺癌的平均驱动基因变异见表2。

表2 HER2零表达和低表达肿瘤驱动基因对比图片6.png

突变异常比较
结果显示和HER2零表达组相比，HER2低表达组具有显著更高的PIK3CA_SNA频率（17.62% vs 9.35%，P=0.006）（图1）。

图片7.png 图 1. HER2零表达和低表达肿瘤SNA比较

HER2低表达患者中，45.5%显示拷贝数变异（CNA），而HER2低表达组CNA率是50.1%。此外，HER2零表达组具有更高的的PIK3CA_CNA（2.85% vs 0.54%），CCND3_CNA（2.44% vs 0.27%）和CCND2_CNA（2.85% vs 0.54%）突变频率（表3）。

表3 HER2零表达和低表达肿瘤突变异常比较图片8.png

HER2低表达肿瘤中，TNBC和腔面样乳腺癌的突变异常比较
队列中118例（19.19%）患者为TNBC，497例（80.81%）为腔面样肿瘤。结果显示和TNBC相比，腔面样组具有显著更高的ERBB2_SNA频率（28.17% vs 16.95%，P=0.014）。而TNBC组具有显著更高的SA（ATR/ATM）和SNA（FGFR2，RB1，TP53）频率（P＜0.05）（图2）。

图片9.png 图 2: ADC1 和 ADC2 之间初级和次级耐药性的转变示意图

研究讨论

随着新型ADC药物的快速发展，有必要深入了解HER2低表达肿瘤生物学和基因组特征，这可能有助于发现可从ADC治疗中真正获益的人群。DESTINY-Breast04研究证实德曲妥珠单抗治疗经治HER2低表达乳腺癌具有获益，改变了此类患者的治疗格局，并打破了各亚型之间的边界。当前研究显示尽管都定义为HER2阴性肿瘤，但是HER2低表达和零表达肿瘤的基因组变异具有差异。研究显示HER2低表达肿瘤具有更多ER/PR阳性和低Ki-67指数比例，但是具有更高频率的PIK3CA_SNA比例。目前还缺乏针对HER2零表达肿瘤的治疗数据，当前研究可能有助于建立HER2低表达和零表达肿瘤差异的认知。

之前研究显示ER可活化很多受体酪氨酸激酶，包括EGFR和HER2，而且可能是他莫昔芬的耐药机制^[3]。越来越多的证据证实ER和HER2信号通路之间存在交互作用，这有助于发展新的治疗策略。研究中HER2低表达组较零表达组具有更高的HR阳性比例可能也是由于ER-HER2信号通路之间的交互作用。

PIK3CA突变和乳腺癌预后不良相关，可降低CDK4/6抑制剂敏感性。研究显示HER2低表达组较HER2零表达组具有显著更高的PIK3CA_SNA频率。因此早期发现HER2低表达肿瘤的PIK3CA突变十分重要，可能有助于制定治疗策略。

总之，HER2阴性乳腺癌可进一步分为HER2零表达和HER2低表达组。两组患者具有不同的临床表现。HER2低表达组具有更高的PIK3CA_SNA频率（17.62% vs 9.35%）。而和TNBC相比，腔面样乳腺癌具有显著更高的ERBB2_SNA频率（28.17% vs 16.95%）。

研究结论

研究显示HER2零表达和低表达组具有不同的临床特征。和HER2零表达组相比，HER2低表达组具有显著更高频率的PIK3CA_SNA。早期检测PIK3CA突变十分重要，可能有助于进行HER2低表达乳腺癌的治疗决策。

参考文献

[1] Tsai YF, et al. Genomic Alterations of Tumors in HER2-Low Breast Cancers. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1318.
[2] Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
[3] Shou J, et al. Mechanisms of tamoxifen resistance: increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2004;96(12):926-35.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-139885

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

08月02日

牛红卫

鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科

感谢作者总结受益匪浅

07月31日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

新一代ADC药物在临床研究中显示对于HER2低表达乳腺癌具有良好疗效

07月29日

杜建帅

平遥县人民医院 | 肿瘤科

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