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解锁免疫潜力:紫杉醇与PD-1抑制剂在乳腺癌治疗中的协同效应

07月27日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2024年7月15日,Journal for ImmunoTherapy of Cancer(IF:10.9)杂志在线发表了一项“Novel insights into paclitaxel’s role on tumor-associated macrophages in enhancing PD-1 blockade in breast cancer treatment”的基础研究,结果发现紫杉醇(PTX)通过激活Toll样受体4(TLR4)交叉呈递信号通路,提升肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)抗原呈递能力,协同程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂增强CD8+ T细胞的抗肿瘤应答。该研究揭示了PTX通过提高PD-1阻断在三阴性乳腺癌(TNBC)中的疗效。

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TNBC治疗新视角:PTX和PD-1抑制剂联合治疗的免疫调节作用

TNBC由于缺乏雌激素、孕激素和HER2受体,其治疗极具挑战性。TNBC以高度侵袭性和高死亡率著称,对年轻女性的生命健康影响较大。TNBC的复杂性不仅体现在其独特的细胞特征,还在于其肿瘤微环境(TME),其中TAMs的高度浸润促进了肿瘤的侵袭性,并与远处转移和不良预后相关。

免疫检查点抑制剂(ICIs)如PD-1抑制剂的单药治疗在TNBC中的疗效相对较低,但PTX与PD-1抑制剂联合治疗在临床上显示出良好的效果,显著提高了TNBC患者的总生存期(OS)和病理完全缓解(pCR),且不显著增加不良事件的发生率。PTX作为TLR4激动剂在体内重新编程TAMs从M2型到M1型转化可能是其主要的抗癌机制。

本研究旨在揭示PTX、TAMs和TLR4信号通路在TNBC中的复杂相互作用。通过整合临床试验数据与实验模型,希望阐明PTX是如何通过TLR4信号通路调节TME,增强CD8+ T细胞的免疫应答,并探讨其与PD-1抑制剂联合治疗的效果。

PTX与PD-1阻断联合治疗在TNBC中的机制探究:空间转录组学与单细胞RNA测序分析结合iBMDMs实验的验证

本研究采用综合方法分析了来自TNBC患者的空间转录组学和单细胞RNA测序数据,以了解PTX和PD-1阻断联合治疗在TNBC患者中显示更好疗效的原因,同时也重点研究紫杉醇的TLR4及其在调节肿瘤微环境中TAMs交叉呈递信号通路中的作用。使用免疫抑制骨髓来源巨噬细胞(iBMDMs)验证紫杉醇是否能增强交叉呈递和吞噬活性。随后,研究者将试验扩展到TNBC的小鼠模型中,以确定紫杉醇对TAMs交叉呈递能力及其对CD8+ T细胞介导的免疫应答的下游影响。

TLR4信号通路激活与PTX联合PD-1抑制剂方案:增强TNBC中抗肿瘤免疫应答的协同治疗策略

来自TNBC患者的数据分析显示,TLR4的过表达和TLR4信号通路在TAMs中的抗原交叉呈递能力的上调,增强了PTX方案在TNBC中的免疫治疗效果。

9.1.png图1 PTX的临床抗肿瘤功效与高TLR4表达TNBC中TAM的TLR4信号传导和抗原交叉呈递相关

体外研究的数据表明,PTX通过TLR4依赖性途径增强iBMDM的抗原交叉呈递能力,进而诱导CD8+ T细胞的激活。

9.2.png图2 PTX以TLR4依赖性方式增强iBMDM的抗原交叉呈递能力

体内实验表明,PTX通过激活TAMs中TLR4依赖性的交叉呈递信号,改善了CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

9.3.png图3 PTX通过TLR4信号通路在TAM中增强抗原交叉呈递能力,提升抗肿瘤CD8+ T细胞免疫应答

当与PD-1抑制剂结合使用时,PTX促进抗肿瘤免疫应答方面的疗效得到了进一步的提升,表明两者之间存在协同作用。该研究表明了PTX与PD-1抑制剂联合治疗策略在各种TNBC环境中的潜在适用性,提示了PTX与PD-1抑制剂联合使用以增强抗肿瘤免疫应答疗效的潜力,同时也强调了TAMs中TLR4依赖性的交叉呈递在介导这些效果中的核心作用。

9.4.png图4 PTX以TLR4依赖性方式增强TNBC中PD-1阻断的抗肿瘤疗效

TNBC中PD-1抑制剂联合治疗的免疫增强机制

  • PTX通过TLR4信号增强TAMs的抗原交叉呈递能力,从而提高了CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

  • 解释了PTX与PD-1抑制剂联合治疗在TNBC中的显著疗效

  • 尽管PD-L1表达不足以预测PD-1的阻断效果,但TLR4信号增强了TAMs的抗原交叉呈递能力,或是与缓解率的提高相关。

  • 未来研究应探索TLR4和交叉呈递相关生物标志物,以预测PD-1阻断的疗效。

免疫治疗新策略的发现

本研究揭示了PTX提高PD-1抑制剂治疗TNBC效果的机制:PTX可激活TAMs中的TLR4信号通路,增强TAMs的抗原呈递能力,进而提升CD8+T细胞的抗肿瘤免疫应答。这些结果不仅阐明了PTX在TNBC中的免疫调节作用,同时也强调了其在免疫疗法中靶向TAMs抗原呈递能力的潜力。在对TNBC及其他类型肿瘤尚未被满足的医疗需求中,PTX与PD-1抑制剂联合治疗展现出巨大的潜力,并对开发有前景的抗癌免疫疗法组合提出了新的思路。

参考文献

Choi Y, Kim SA, Jung H, et al. Novel insights into paclitaxel's role on tumor-associated macrophages in enhancing PD-1 blockade in breast cancer treatment. J Immunother Cancer. 2024;12(7):e008864. Published 2024 Jul 15. doi:10.1136/jitc-2024-008864


责任编辑:肿瘤资讯-Jenny
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评论
07月28日
何作华
嘉鱼县人民医院 | 呼吸内科
想学习学习学习学习
07月28日
韩宪春
山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科
TNBC由于缺乏雌激素、孕激素和HER2受体,其治疗极具挑战性。它以高度侵袭性和高死亡率著称,对年轻女性影响较大。TNBC的复杂性不仅体现在其独特的细胞特征,还在于其肿瘤微环境(TME),其中TAMs的高度浸润促进了肿瘤的侵袭性,并与远处转移和不良预后相关。
07月27日
王会宇
青岛市城阳区人民医院 | 放疗科
PTX在TNBC中的免疫调节作用