MET是当下非小细胞肺癌领域的热门研究靶点之一，近年来各种新进展、新理念层出不穷。自2020年FDA批准首个特异性MET抑制剂上市后，MET领域进入精准治疗的时代。高选择性靶向药极大的改善了MET异常晚期肺癌的患者生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。“遇见MET”系列访谈系统整理MET常见问题，特邀全国TOP大咖详细解答，最终将汇编成册，以便中青年医师查找并系统了解MET领域知识。本期特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授进行专访，从耐药机制谈到应对策略，剖析EGFR TKI耐药与MET基因异常之关联，梳理MET TKI耐药机制，为临床治疗方案制定与研究探索提供参考。
河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委
河南省抗癌协会青年理事会常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
中国抗癌协会国际医学交流专业委员会委员
MET扩增药物研发现状？
MET扩增主要包括原发扩增和继发扩增，MET扩增作为原发驱动基因，在初治患者中的发生率为1%-5%，继发扩增是EGFR-TKI的主要获得性耐药机制之一。一代和二代EGFR-TKI耐药出现MET扩增的概率很小，仅5%-10%。三代奥希替尼治疗后疾病进展的患者中，能观察到15%-26%MET拷贝数的改变1-3。目前，在NSCLC领域，对MET扩增诊断的阈值还尚无统一标准，且尚无针对MET扩增的药物获批适应症，但多项临床研究证实了MET抑制剂在MET扩增NSCLC患者中的疗效。
MET扩增检测越来越引起重视，荧光原位杂交（FISH）是MET扩增检测的金标准。2023年ESMO报道的一项研究，在FISH检测出的MET扩增中，下一代测序（NGS）仅能检测到53.4%4。究其原因，其一，NGS不易检测出多倍体扩增；其二，NGS检测敏感性与肿瘤组织DNA含量相关，肿瘤DNA含量低时，检测准确性显著下降。因此，NGS适合进行患者初筛，对于NGS检测阴性的患者，若高度怀疑患者可能存在MET扩增，应再进行FISH检测，以最大可能降低漏检。
对于无共同驱动基因的原发MET扩增患者，目前治疗方法不多，大部分一线治疗仍是按照驱动基因阴性的患者进行治疗。已获批用于MET 14外显子跳跃突变（METex14）的MET抑制剂在MET扩增肺癌患者的治疗方面也具有一定的效果。2023版NCCN指南对高MET扩增NSCLC的治疗推荐为卡马替尼、特泊替尼、克唑替尼5。
对于继发性MET扩增的治疗，双靶联合方案值得关注。特异性MET-TKI联合EGFR-TKI是治疗肺癌EGFR耐药后继发MET扩增的有效且安全的治疗方案。继发MET扩增双靶联用的临床研究结果显示，特异性MET-TKI分别联合一/二/三代EGFR-TKI在MET高扩增人群有效率为ORR约50%，PFS 5.3-7.6个月，OS 13.9-18.8个月。在安全性方面，腹泻是双靶联合方案最为常见的AE；外周水肿的发生率也有所增加，但是整体来看可耐受6-12。
卡马替尼在MET扩增中的临床应用？
卡马替尼作为一种以c-Met为靶点的抑制剂，是FDA批准的针对局部晚期或转移性MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首款靶向药，同时在MET扩增NSCLC的治疗领域也展开了许多研究探索。
对于原发MET扩增，在临床研究中，卡马替尼显示出了显著的疗效。GEOMETRY mono-1研究13探讨了卡马替尼在METexon 14跳跃突变和MET扩增晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，卡马替尼单药治疗原发MET扩增肺癌，MET扩增拷贝数越高，肿瘤应答率越高。在高水平MET扩增（基因拷贝数≥10）的肺癌患者中，初治患者ORR为40%；已经接受过治疗的患者ORR为29%，提示卡马替尼单药治疗原发MET扩增晚期NSCLC患者有疗效获益。
对于临床中更常见的另一情况，即EGFR-TKI经治后继发性的MET扩增，目前常见的治疗模式为继续EGFR-TKI治疗同时给予MET抑制剂。2018年，吴一龙教授团队公布了首个EGFR-TKI治疗后MET继发耐药的临床研究数据。结果显示，卡马替尼联合吉非替尼治疗MET扩增患者，基因拷贝数越高疗效获益越大，对于GCN≥6的高扩增人群，ORR达47%；MET蛋白高表达人群（IHC 3+）ORR为32%。中位总生存期（mOS）超过一年，达到了13.9个月6,7。这些数据表明继发性MET扩增可以通过EGFR TKI和MET抑制剂的联合治疗策略来克服，之后大多数研究均遵循了该研究思路。2020年，卡马替尼联合三代EGFR TKI Nazartinib的Ib/II期研究中，该方案治疗既往接受过1/2代EGFR-TKI治疗的患者，ORR也达到了43.5%，中位PFS达到了5.6个月，中位OS 18.8个月，再次验证了卡马替尼联合EGFR TKI治疗MET扩增的疗效8。另外，赛沃替尼在TATTON研究9、SAVANNAH研究10中，以及特泊替尼在INSIGHT11、INSIGHT212研究中，都采取了类似的联合模式进行临床探索，也取得了类似的疗效表现。
除临床研究外，个别的病例报道显示卡马替尼联合奥希替尼同样有治疗获益。2021年发表在JTO Clin Res Rep上的病例报告显示一例EGFR突变晚期肺癌患者，最初接受奥希替尼联合放疗治疗脑转移，疾病进展，活检发现高水平的MET扩增（基因拷贝数为20）。在接受了卡铂和培美曲塞化疗后，病情仍出现进展。但在接受卡马替尼联合奥希替尼治疗后，所有脑转移病灶实现了完全且持久的缓解。这种联合治疗方案已维持超过12个月，患者耐受性良好14。此病例再次支持了对于奥希替尼耐药且伴有MET高扩增的EGFR突变型肺癌患者，卡马替尼（MET-TKI）联合奥希替尼（EGFR-TKI）可能是一种有效的治疗方案。
研究者对奥希替尼与MET抑制剂联合在治疗携带EGFR突变和MET扩增的NSCLC患者中的临床反应、毒性和耐药机制进行了详细探讨，结果显示，奥希替尼联合卡马替尼等MET抑制剂联合治疗策略在可评估人群中，ORR为47.1%。疾病控制率为88.2%。中位治疗时间为27个月。2例未经治疗的脑转移患者中有1例出现颅内缓解。在整个队列中未观察到CNS进展。可见联合治疗不仅对患者的肺部病灶有效，对脑转移也有效。在安全性方面，治疗相关的不良事件（AEs）包括恶心、疲劳、便秘、呕吐和食欲减退，大多数为1到2级，表明联合治疗的耐受性良好15。
为什么卡马替尼联合奥希替尼治疗可以解决耐药问题？2021年的一篇研究发现，卡马替尼具有促使奥希替尼耐药NSCLC患者的肿瘤微环境正常化的潜力。该研究发现奥希替尼耐药患者分离出的癌症相关成纤维细胞（CAF）可促进NSCLC细胞的上皮-间质转化和自我更新，经过培养，其中MET、Akt、Snail和IL-1β的表达显著增加，这些细胞又反馈性促进CAF的生成。接受卡马替尼治疗可以促进NSCLC细胞对奥希替尼的再次敏感，降低其上皮-间质转化和自我更新能力，降低炎症反应，增强肿瘤抑制作用。因此，卡马替尼通过对该通路的抑制可绕过EGFR激活突变，通过靶向肿瘤细胞和CAFs来克服奥希替尼耐药性16。
随着对MET通路作用机制的进一步了解，未来我们将在此领域进行更细致、扎实的研究分析，进一步探讨继发MET扩增患者的最佳治疗方案，也期待卡马替尼能够在更广泛的患者群体中发挥其抗肿瘤潜力，并为肺癌治疗带来新的突破。
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