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如何预测早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌预后？HER2异质性或为关键因素

2024年07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌的治疗和预后评估中，人表皮生长因子受体2（HER2）的状态一直是一个关键因素。近期，日本大阪大学的研究团队领导的一项研究^[1]，通过分析HER2在肿瘤内的异质性（ITH），揭示了其与乳腺癌患者预后的密切联系。该研究发表在Cancers期刊上，有望影响患者的治疗选择和预后预测。【肿瘤资讯】特对主要内容予以整理，以飨读者。

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研究背景

肿瘤的异质性是指肿瘤内部不同癌细胞之间的多样性，以及不同个体之间肿瘤的差异^[2]。这种异质性是癌症的一个基本特征，对诊断、治疗和预后具有重要影响。特别是，HER2表达的异质性在乳腺癌治疗中尤为重要，因为HER2是一种酪氨酸激酶受体，其过表达与乳腺癌的侵袭性和较差的预后相关^[3]。
HER2阳性乳腺癌可以通过特定的靶向治疗得到有效治疗。然而，肿瘤内部HER2表达的不均匀性可能会影响治疗效果，并导致治疗耐药。该研究旨在开发一种新的方法来自动分析HER2 ITH，并通过应用高斯混合建模（GMM）分析确定原发性乳腺癌中高HER2异质性与对HER2靶向药物术后辅助治疗耐药而导致的不良预后的临床相关性。

研究方法

研究纳入了2009年2月至2018年1月在大阪大学医院接受手术治疗的251名原发性HER2阳性浸润性乳腺癌患者。其中185例患者接受手术，随后接受抗HER2辅助化疗，66例患者接受新辅助化疗，随后接受手术（表1）。所有肿瘤组织均经过HER2 FISH检测以确定HER2状态。

表1. 入组患者临床病理特征图片5.png

HER2肿瘤内异质性评估

研究评估了基于肿瘤样本内HER2基因拷贝数的HER2 FISH分布形态所表现的HER2 ITH（图1A）。使用FISH诊断报告的扫描图像数据，并通过图像处理分析（如OCR）提取FISH计数信息。异质性通过基于HER2 FISH的直方图的GMM进行分析。使用混合分布拟合参数，其中π表示每个混合组分的权重。通过计算π1/π2的比值来衡量异质性。根据HER2 FISH分布的形态，将HER2 ITH分为两个组：双相分级图（高异质性[HH]）和单相分级图（低异质性[LH]）（图1B）。两组均根据DFS和OS进行评估，随访时间为10年。

图片6.png 图1.（A）通过HER2 FISH扩增分布直方图的形状以及肿瘤样本内HER2基因拷贝数，确定HER2肿瘤内异质性。（B）将这些直方图分为两组：双相分级图（高异质性[HH]组）和单相双相分级图（低异质性[LH]组）放大倍数×400。此外，根据HER2 FISH的比率（HER2 FISH信号的平均数/细胞）将LH组分为前高扩增LH（Ex-High LH）组和高扩增LH（High LH）组。左侧的代表性图像为HER2 FISH成像，肿瘤细胞核中的HER2（红色信号）/CEP17（绿色信号）（DAPI：蓝色）放大倍数×400。

统计分析

将所有患者分为HH组和LH组，并比较HH组与LH组的临床病理参数。使用卡方检验评估HER2异质性与临床病理参数之间的关联，Kaplan-Meier方法计算DFS率，对数秩检验评估DFS的差异，Cox比例风险模型用于单变量和多变量分析各种临床病理和生物学因素对DFS和OS的影响。

研究结果

患者特征与HER2异质性关联

在251例HER2阳性乳腺癌中，46例（18.3%）被归类为HH组，205例（81.7%）被归类为LH组。HH组的肿瘤更倾向于表现为HER2免疫组化（IHC）2+而非3+，且HH组的HER2 FISH比率显著高于LH组（表2）。HH组与雌激素受体（ER）阳性（p = 0.002）和孕激素受体（PgR）阳性（p < 0.001）显著相关。未观察到HER2异质性（高或低）与绝经状态、组织学类型、组织学分级、淋巴结状态或分期之间的显著关联。

表2. 患者特征与HER2异质性之间的相关性

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HER2肿瘤内异质性与患者预后

HH组患者的DFS和OS率显著低于LH组（DFS：p < 0.001（HH组：10年时63% vs. LH组：91%），OS：p = 0.012（HH组：10年时78% vs. LH组：95%））（图2A、B）。单变量分析显示，预处理淋巴结转移和切除后淋巴结转移与患者预后显著相关（DFS，预处理：p = 0.029，切除后：p = 0.009；OS，预处理：p = 0.014，切除后：p = 0.009）（表3、表4）。多变量分析揭示HER2异质性与预后显著相关（DFS：p < 0.001，OS：p = 0.039）。

图片8.png 图2. 根据HER2肿瘤内异质性的DFS率和OS率。乳腺癌患者的DFS（A）和OS（B）率，将高异质性（HH）组与低异质性（LH）组进行比较。在HH、Ex-High LH和High LH组之间比较了乳腺癌患者的DFS率（C）和OS率（D）。

高HER2 ITH水平在原发性乳腺癌中是预后不良的独立预测因子，与对HER2靶向辅助治疗的耐药有关。HH组的HER2 FISH比率（中位数：2.3）低于LH组（中位数：5.4）。然而，HER2 FISH比率与预后无显著关联。研究还调查了LH肿瘤的HER2 FISH扩增水平与预后的关系，将LH肿瘤根据HER2 FISH的中位数值分为前高扩增LH组（Ex-High LH）（>4.9%）和高扩增LH组（High LH）（<4.9%），并研究了HER2异质性与预后的关系是否与HER2 FISH比率相关。结果显示，Ex-High LH组和High LH组的LH肿瘤与预后无关（DFS：p = 0.253，OS：p = 0.686）（图2C、D）。

表3. 影响HER2阳性患者DFS的各种因素的单变量和多变量分析

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表4. 影响HER2阳性患者OS的各种因素的单变量和多变量分析

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研究讨论

研究结果表明，HER2 ITH是影响HER2阳性乳腺癌患者预后的独立预测因子。高HER2异质性与较差的预后相关，可能与对HER2靶向辅助治疗的耐药有关。此外，研究还发现，HER2 FISH比率本身与预后无显著关联，这表明评估HER2 ITH的方法可能比传统的HER2状态评估更能准确预测患者的治疗反应和预后。

研究结论

本研究揭示了HER2 ITH作为HER2阳性乳腺癌患者预后预测的一个新因子，具有重要的临床意义。通过HER2 FISH分布的分析，可以作为一种区分性、成本效益高且易于执行的方法，用于评估患者的预后和对HER2靶向治疗的敏感性。未来，这种方法有望成为临床上预测HER2阳性乳腺癌患者预后的新工具，同时也可能对HER2低表达乳腺癌患者的治疗选择提供指导。

参考文献

[1] Tanei T, Seno S, Sota Y, Hatano T, Kitahara Y, Abe K, Masunaga N, Tsukabe M, Yoshinami T, Miyake T, Shimoda M, Matsuda H, Shimazu K. High HER2 Intratumoral Heterogeneity Is a Predictive Factor for Poor Prognosis in Early-Stage and Locally Advanced HER2-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2024 Mar 5;16(5):1062.
[2] Dagogo-Jack I., Shaw A.T. Tumour Heterogeneity and Resistance to Cancer Therapies. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018;15:81–94.
[3] Hanna W.M., Rüschoff J., Bilous M., Coudry R.A., Dowsett M., Osamura R.Y., Penault-Llorca F., Van De Vijver M., Viale G. HER2 in Situ Hybridization in Breast Cancer: Clinical Implications of Polysomy 17 and Genetic Heterogeneity. Mod. Pathol. 2014;27:4–18.

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审批编号：CN-136250
Expiration Date: 2025-5-24

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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