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多组学分析揭示HER2低表达三阴性乳腺癌的新治疗前景

2024年07月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌的治疗领域，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏激素受体和HER2蛋白的表达而难以治疗。一项发表在JCI Insight上的研究通过多组学分析，识别了HER2低表达TNBC的一个新亚群——受体酪氨酸激酶相关（TKR）亚群，该亚群显示出潜在的治疗价值^[1]。复旦大学附属肿瘤医院余科达教授团队发现，使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）预处理TKR亚群细胞，能够增加其对HER2靶向药物的敏感性，从而有望为HER2低表达TNBC患者提供了新的治疗策略。【肿瘤资讯】特对主要内容予以整理，以飨读者。

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研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC），即缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌亚型，因其高度侵袭性和治疗选择有限而尤为棘手。TNBC占所有乳腺癌的10-20%，且在年轻女性和某些遗传性癌症综合征患者中更为常见^[2][3]。

HER2在乳腺癌治疗中的重要性不言而喻，HER2阳性乳腺癌患者可以通过特定的HER2靶向治疗获得显著的临床获益。然而，HER2低表达乳腺癌的治疗策略却相对匮乏。HER2低表达状态的乳腺癌，即IHC 1+或IHC 2+且ISH阴性的肿瘤，其生物学特性、治疗应答和预后与HER2阴性肿瘤存在差异^[4]。这一新的亚群分类为HER2低表达TNBC，其潜在的治疗价值尚未被充分挖掘。HER2低表达TNBC的分子异质性和多样性需要通过多组学分析手段进行深入研究。

多组学分析结合基因组、转录组、蛋白组等多种数据，能够全面揭示肿瘤的分子特征，帮助识别潜在的治疗靶点和分子标志物。近期，随着对HER2低表达TNBC生物学特性的深入了解，一些新的治疗策略逐渐浮现。特别是抗体药物偶联物（ADCs），在HER2低表达肿瘤中显示出潜在的临床价值[5]。此外，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在HER2阳性乳腺癌治疗中的应用，也为其在HER2低表达TNBC中的潜在应用提供了理论基础^[6][7]。

此前的研究已经表明，HER2低表达的乳腺癌患者在接受特定的酪氨酸激酶抑制剂治疗后，可能会对后续的抗HER2治疗产生更好的反应，这为HER2-low TNBC的个体化治疗提供了新的思路。本研究通过多组学分析，深入探讨了HER2低表达的三阴性乳腺癌的分子特征，发现了一个与受体酪氨酸激酶相关的亚群，并指出该亚群具有潜在的治疗前景。

研究方法

本研究利用复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）的207个HER2低表达TNBC样本和癌症基因组图谱（TCGA）的数据，通过无监督的聚类分析和基因集合富集分析（GSEA），识别并分类HER2低表达TNBC的分子亚群。将HER2低表达TNBC分为三个亚群：基底样（BSL）、受体酪氨酸激酶相关（TKR）和间充质干细胞样（MSL）。随后，通过体内外实验，验证这些亚群的特征及其对特定治疗的反应。

研究结果

研究结果显示，TKR亚群的HER2和下游MAPK信号通路被激活（图1）。

图片2.png 图1. 转录组分析揭示了HER2低表达TNBC的亚群。(E) 基于KEGG数据库（置换检验），对C4与其他亚群之间的原发性免疫缺陷、T细胞受体信号通路、细胞因子/细胞因子受体相互作用以及NK细胞介导的细胞毒性进行GSEA分析

体外实验表明，使用TKIs（如拉帕替尼或图卡替尼）预处理TKR亚群细胞，能够抑制HER2信号并诱导非功能性HER2的累积表达，从而增加对HER2靶向ADC药物的敏感性（图2）。

图片3.png 图2. TKR亚群中HER2/MAPK通路的激活及其治疗相关性。(A) Western blot显示了用不同浓度的拉帕替尼、图卡替尼、吡咯替尼和奈拉替尼处理48小时后的ZR-75-1（上图）和MFM-223（下图）细胞总裂解液中HER2、p-MAPK(Thr202/Tyr204)、总MAPK和肌动蛋白（装载对照）的表达。未处理的细胞作为对照。(B) 使用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）检测ZR-75-1（n = 7）和MFM-223（n = 6）细胞的体外细胞活性。细胞经不同浓度的曲妥珠单抗、T-DM1和DS-8201处理48小时。(C) CCK-8检测用于测量ZR-75-1细胞（n = 7）对拉帕替尼（1 μM）、图卡替尼（1 μM）或对照载体（Vech.）48小时处理和连续DS-8201处理48小时的细胞活性（上图），以及MFM-223细胞（n = 6）对拉帕替尼（10 μM）、图卡替尼（1 μM）或对照载体48小时处理和顺序处理DS-8201 48小时的细胞活性。每个点代表均值和标准差。(D) T-DM1的顺序治疗。(E) 曲妥珠单抗的顺序治疗。(F) ZR-75-1（上图）和MFM-223（下图）细胞对拉帕替尼、图卡替尼或对照载体的处理以及DS-8201顺序治疗的CCK-8检测。每个点代表均值和标准差（n = 6）。(G) 生成用于体内药理学测试的微型患者衍生异种移植（miniPDX）模型的方案。(H) 不同治疗策略的miniPDX模型的相对活性，与生理盐水处理进行归一化。

此外，BSL亚群显示出高比例的同源重组缺陷（HRD）特征，而MSL亚群则表现出NF-κB信号通路的激活（图3）。

图片4.png 图3. 在MSL亚群中NF-κB信号通路的上调及其治疗相关性。 (C) 在BSL、TKR和MSL亚群中，Biocarta NF-κB（左）、PID PI3KCI（中）和KEGG Hedgehog（右）信号通路的ssGSEA得分（Kruskal-Wallis检验后跟Dunn多重比较检验）

研究讨论与结论

通过深入的多组学分析，本研究揭示了HER2低表达TNBC的显著异质性，并识别出具有独特分子特征和治疗反应的多个亚群。特别是，TKR亚群的HER2和下游MAPK信号通路的激活为使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和HER2靶向抗体药物偶联物（ADCs）提供了理论基础。此外，BSL亚群的HRD特征和MSL亚群的NF-κB信号通路激活，为这两个亚群的个体化治疗提供了潜在靶点。这些亚群的识别不仅有助于理解HER2低表达TNBC的生物学特征，也为个体化治疗提供了可能。

参考文献

1. Chen L, Liu C-C, Zhu S-Y, Ge J-Y, Chen Y-F, Ma D, et al. Multiomics of HER2-low triple-negative breast cancer identifies a receptor tyrosine kinase–relevant subgroup with therapeutic prospects. JCI Insight. 2023;8(22):e172366.
2. Dent R, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15 pt 1):4429–4434.
3. Venkitaraman R. Triple-negative/basal-like breast cancer: clinical, pathologic and molecular features. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(2):199–207.
4. Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22(8):1151–1161.
5. Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9–20.
6. Saura C, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens: phase III NALA trial. J Clin Oncol. 2020;38(27):3138–3149.
7. Xu B, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):351–360.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-135996
Expiration Date: 2025-5-23

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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