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黄振倩教授：B细胞受体信号通路活性可识别具有较高进展风险的MCL患者

07月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种不可治愈的B细胞恶性肿瘤，其具有高度临床异质性。因此，亟需识别具有较高侵袭性和治疗抵抗的高风险患者。B细胞受体（BCR）信号通路对于MCL的发病和进展至关重要，并且是治疗干预的靶标。近日，一项研究应用磷酸化特异性流式细胞术，在30例原发性MCL样本中检测了BCR信号蛋白（SYK、LCK、BTK、PLCγ2、p38、AKT、NF-κB p65和STAT5）水平。结果表明，对BCR刺激具有更高响应与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。此外，较高的AKT活性显示出对一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）较差的反应。时间至事件分析表明，MCL国际预后指数（MIPI）高危组和更高的STAT5响应是较短PFS和OS的预测因子，而MIPI高危组和高SYK响应预测了较短的OS。【肿瘤资讯】特将该项研究的主要结果整理如下，并邀请广州医科大学附属第一医院黄振倩教授针对该研究的重点内容进行解读和点评。

研究方法

本研究采用磷酸化特异性流式细胞术分析了30例原发性MCL样本中BCR信号蛋白（SYK、LCK、BTK、PLCγ2、p38、AKT、NF-κB p65和STAT5）的磷酸化状态。通过抗IgM的刺激，研究了BCR信号响应的异质性，并通过无监督层次聚类分析（HCA）对MCL患者进行了分层。

研究结果

原发MCL细胞的BCR磷酸化谱

在MCL样本中，pBTK、pPLCγ2和pSTAT5的基础磷酸化水平变化较大。尽管未能检测到MCL和健康供者（HD）样本中每种蛋白的平均磷酸化蛋白水平的差异，但MCL样本中pBTK和pPLCγ2的变异性高于HD样本，而pSTAT5在MCL和HD样本之间的变异性相当。在抗IgM刺激下，MCL样本中pSYK、pBTK和pPLCγ2的磷酸化水平高度可变。此外，与HD样本相比，MCL样本对BCR刺激的反应在pSYK、pBTK和pPLCγ2上显示出更高的变异性。 MCL样本中p38和NF-κB p65反应低于HD样本。总之，抗IgM刺激的反应，模拟了肿瘤微环境中BCR的参与，诱导了BCR下游信号的激活，且具有异质性。

BCR信号谱可区分MCL患者亚群

为了评估BCR信号谱的异质性是否可对MCL患者进行分层，研究者将MCL和HD样本中基础磷酸化水平进行了HCA，并鉴定出两个不同的簇。第一个簇为具有较高基础BCR信号的样本(HB BCR），而第二个簇为较低基础BCR信号的样本(LB BCR)。后者可进一步细分为两个簇，分别以中等和较低的基础BCR信号为特征（图1a）。尽管在MCL和HD样本间没有观察到平均磷酸化蛋白水平的差异，但与LB BCR簇样本相比，HB BCR簇样本中每种信号蛋白的基础磷酸化水平更高（图1b）。此外，与HD样本相比，HB BCR簇中pLCK、pp38、pERK1/2和pNF-κB p65水平更高。

对anti-IgM刺激后的MCL和HD样本进行无监督HCA，同样鉴定出两个主要簇。第一个簇包括对BCR有较高信号反应的样本(HR BCR)，而第二个簇包括对信号反应较低的样本(LR BCR）。LR BCR簇进一步细分为两个组，分别以中等和较低的BCR反应为特征（图2a）。HR BCR簇样本中SYK、LCK、BTK、PLCγ2、p38、ERK1/2、AKT和STAT5对BCR参与的磷酸化反应显著高于LR BCR簇样本。此外，与HD样本相比，HR BCR样本中SYK、LCK、BTK、PLCγ2、ERK1/2、AKT和STAT5对BCR反应更高，LR BCR样本中pp38和pNF-κB p65显著较低（图2b）。UMAP和PCA在MCL和HD细胞样本中识别出HCA确定的相同主要簇（HR和LR BCR），LR BCR簇内的亚簇表现出部分重叠（图2c, d）。

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图1 MCL和HD样本中基础BCR蛋白磷酸化的聚类分析图片2.png

图2 在MCL患者和健康样本中，对anti-IgM刺激的BCR蛋白磷酸化进行聚类分析

BCR信号谱与临床结果的关联

基于基础BCR信号的聚类没有显示出与PFS或OS的显著关联（图3a, b）。相反，被归类为HR BCR簇的患者比LR BCR簇的患者具有显著更短的PFS和OS（图3c, d）。在初诊患者中也得到相同的结果（图3e, f）。

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图3 基于BCR信号簇与临床特征的关系

BCR信号磷酸化蛋白反应与临床结局的单变量和双变量分析

为了评估BCR磷酸化蛋白激活对MCL患者结果的影响，研究者使用BCR信号数据以及已知的临床预后参数对PFS和OS进行了时间至事件分析。单变量时间至事件分析表明，诊断时的年龄增加和MIPI高危组是较短PFS（表1）和OS（表2）的显著预测因子。

在双变量时间至事件分析中，anti-IgM刺激后的pSTAT5反应更高（anti-IgM → pSTAT5）和MIPI高危是预测较短PFS的独立且显著的预测因子。同样，anti-IgM刺激后的pSYK反应更高（anti-IgM → pSYK）和MIPI高危、 anti-IgM刺激后的pSTAT5反应更高（anti-IgM → pSTAT5）和MIPI高危可预测更短OS。

表1 PFS的Cox 比例风险模型（n = 20）图片4.png

表2 OS的Cox 比例风险模型（n = 25）图片5.png

BCR信号与一代BTKi反应的关系

与对药物有反应的患者相比，对一代BTKi有抗性的患者在基础条件下pAKT水平更高（图4a）。相反，未观察到anti-IgM刺激后的BCR磷酸化蛋白水平与一代BTKi反应之间的关联（图4b）。此外，患者基础pAKT水平越高，其对一代BTKi治疗抗性也更高（表3; 图4c）。

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图4 B细胞受体信号水平与一代BTKi治疗反应的关联

表3 基础pAKT水平一代BTKi治疗反应关系（n = 18）图片7.png

大咖点评

黄振倩

主任医师、硕士研究生导师、博士后合作导师

广州医科大学附属第一医院血液内科主任
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中初保粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会第三届主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员
广东医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会第三届常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
广东省精准医学应用学会抗感染分会常务委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省及广州市医疗事故鉴定专家
《广州医科大学学报》编委
《内科急危重症杂志》编委
《实用医学杂志》特约审稿专家

黄振倩教授：这项研究对原发MCL细胞的BCR信号特征进行了分析，识别了与MCL患者较差生存和一代BTKi抗性相关的B细胞信号特征。该研究发现了其中一组MCL患者样本的基础BCR信号活性更高，与其余MCL样本相比，所有磷酸化蛋白的基础活性都更高。这些发现强调了BCR信号活性在MCL细胞的存活、增殖和疾病发病机制中的关键作用。

对BCR刺激具有更高响应与较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。此外，较高的AKT活性显示出对一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）较差的反应。另外，MCL国际预后指数（MIPI）高危组和更高的STAT5响应是较短PFS和OS的预测因子，而MIPI高危组和高SYK响应预测了较短的OS。这些数据显示，BCR刺激的信号蛋白反应谱与MCL中的疾病进展相关，而不是蛋白质磷酸化的基础水平。该研究还发现患者基础pAKT水平越高，其对一代BTKi治疗抗性也更高，因此，在MCL治疗中联合使用BTK和PI3K/AKT通路抑制剂可能是一种潜在治疗策略。

总之，该研究发现了与不良临床预后和对一代BTKi耐药相关的 BCR 信号特征，从而加深了对MCL临床表现异质性的理解。未来的挑战是利用 BCR 信号与遗传特征相结合来预测患者的临床表现和药物反应，从而采用更加个性化的治疗方法。

参考文献

Gambino, S., Quaglia, F.M., Galasso, M. et al. B-cell receptor signaling activity identifies patients with mantle cell lymphoma at higher risk of progression. Sci Rep 14, 6595 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-55728-9

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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