在乳腺癌治疗领域，HER2阳性亚型一直是一个重要的研究焦点。近期，一项发表在World Journal of Clinical Oncology的研究，通过分析铁死亡（ferroptosis）相关生物标志物，为HER2阳性乳腺癌患者的预后评估提供了新的视角[1]。该研究开发了一个包含四个基因（PROM2, SLC7A11, FANCD2, 和 FH）的预测模型，并通过结合肿瘤突变负荷（TMB）进一步精准地评估了患者的预后。【肿瘤资讯】特对主要内容予以整理，以飨读者。
研究背景
乳腺癌作为全球女性中最常见的恶性肿瘤，其分子分型之一的HER2阳性乳腺癌，由于HER2基因的扩增，表现出较高的侵袭性和较差的预后。尽管已有多种治疗方法，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗以及HER2靶向治疗等，但患者对现行抗HER2疗法的反应存在差异。铁死亡作为一种新型的细胞死亡机制，近年来在癌症治疗中的潜力逐渐被认识。铁死亡的特点是依赖铁的脂质过氧化和非凋亡性细胞死亡，其调控机制涉及到多个信号通路，如NAD(P)H/FSP1/CoQ10和cyst(e)ine/GSH/glutathione peroxidase 4 (GPX4)信号通路。先前的研究表明，铁死亡与多种疾病密切相关，尤其是在HER2阳性乳腺癌中的作用尤为重要[2]。因此，探究铁死亡相关基因与HER2阳性乳腺癌预后之间的关系，对于临床治疗策略的优化具有重要意义。
HER2阳性乳腺癌的治疗策略已经取得了显著进展，尤其是在HER2靶向治疗方面。HER2靶向治疗药物如曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）、T-DM1、T-DXd和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等，已经显著提高了患者无病生存期和总生存期（OS）[3,4]。然而，并非所有患者都能从现有的抗HER2治疗中获得同等的益处，HER2阳性BC的异质性意味着治疗反应的多样性。因此，研究者们一直在寻找能够预测治疗反应和患者预后的生物标志物。鉴于此，铁死亡相关基因的表达水平及其在肿瘤组织中的变异性可能为HER2阳性乳腺癌的治疗反应和预后提供新的生物标志物。
研究方法
研究者利用TCGA和METABRIC数据库中的HER2阳性乳腺癌患者的mRNA表达图谱和临床信息，通过单变量和多变量Cox回归分析，筛选出与OS相关的铁死亡相关基因。通过LASSO回归分析构建风险评分模型，并通过t-SNE分析、Kaplan-Meier生存曲线和时间依赖性ROC曲线进行验证。
研究结果
基于TCGA队列，研究者开发了一个风险评分来确定与铁死亡相关的4个基因的预测能力。风险评分是使用以下公式计算的：风险评分 = 1.05 × PROM2表达水平 + 0.532 × SLC7A11 + 0.447 × FANCD2 + 0.453 × FH。根据中位数风险评分截止值，患者被分类为高风险（n = 84）和低风险（n = 84）组，如表1和图1所示。
表1. TCGA和METABRIC队列中，根据风险评分模型划分的高风险组和低风险组患者的临床特征
图1. TCGA队列中的风险曲线
如图2所示，高风险组和低风险组患者的铁死亡相关基因表达存在显著差异，在肿瘤组织中有5481个基因上调和3766个基因下调（P < 0.05）。
图2. 在TCGA队列中与铁死亡相关的候选基因表达差异
图3显示，共有128个与铁死亡相关的基因在肿瘤组织中表达差异。在单变量Cox回归模型中，18个基因与患者OS显著相关（P < 0.05）。为了进一步验证关键基因的表达模式，研究者利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据进行了分析。结果显示，PROM2、SLC7A11和FANCD2在癌症上皮细胞中表达显著不同，而FH的表达差异不显著。
图3. 基于风险评分模型的预测风险曲线
根据图4的Kaplan-Meier曲线显示，TCGA队列中风险评分较低的患者有更好的预后（P < 0.05）。
图4. TCGA队列中高风险与低风险组患者总体生存率的Kaplan-Meier曲线
通过时间依赖性ROC曲线分析，评估了曲线下面积（AUC）。四个铁死亡相关基因在3年、5年和8年的AUC分别为0.797、0.770和0.664，如图5所示，第三年的AUC最为显著。
图5. 验证TCGA队列中风险评分的预后表现
此外，研究发现，风险评分与TMB之间存在正相关（P < 0.01），研究者将患者基于中位数TMB值分为高TMB组和低TMB组，然后结合风险评分，形成了新的亚组，以进一步区分患者的预后。高风险-高TMB（HRisk-HTMB）患者的预后最差，而低风险-低TMB（LRisk-LTMB）患者的预后最佳（P < 0.0001）。
图6. TMB与风险评分的关系，结合风险组和TMB的HER2阳性乳腺癌患者新亚组的Kaplan-Meier生存分析
研究讨论与结论
研究通过综合分析TCGA和METABRIC数据库中的HER2阳性乳腺癌患者的基因表达数据，成功构建了一个基于铁死亡相关基因的风险评分模型。该模型结合肿瘤突变负荷（TMB）为患者提供了更为精确的预后评估，这一发现对于个体化医疗和精准治疗具有重要意义。
研究结果表明，风险评分与患者的总体生存率显著相关，且高风险评分与较差的预后相关联。此外，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据的分析，进一步验证了关键基因在癌症上皮细胞中的表达模式，这为理解铁死亡在乳腺癌发展中的作用提供了分子层面的证据。然而，本研究的局限性在于样本量有限、缺乏实验验证以及对HER2靶向治疗详细信息的缺失，这可能影响结果的普适性和临床应用的准确性。
本研究提出的结合铁死亡相关基因和TMB的预测模型，有望为HER2阳性乳腺癌患者的预后评估提供新的工具。该模型需要在未来的研究中进一步探索和验证，以确认普适性和临床相关性，并探索其在指导治疗决策中的作用。
1. Shi JY, Che X, Wen R, Hou SJ, Xi YJ, Feng YQ, Wang LX, Liu SJ, Lv WH, Zhang YF. Ferroptosis biomarkers predict tumor mutation burden's impact on prognosis in HER2-positive breast cancer. World J Clin Oncol. 2024;15(3):391-410.
2. Brown CW, Amante JJ, Chhoy P, Elaimy AL, Liu H, Zhu LJ, Baer CE, Dixon SJ, Mercurio AM. Prominin2 Drives Ferroptosis Resistance by Stimulating Iron Export. Dev Cell 2019; 51: 575-586.e4.
3. Blumenthal GM, Scher NS, Cortazar P, Chattopadhyay S, Tang S, Song P, Liu Q, Ringgold K, Pilaro AM, Tilley A, King KE, Graham L, Rellahan BL, Weinberg WC, Chi B, Thomas C, Hughes P, Ibrahim A, Justice R, Pazdur R. First FDA approval of dual anti-HER2 regimen: pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2013; 19: 4911-4916.
4. Shao Z, Pang D, Yang H, Li W, Wang S, Cui S, Liao N, Wang Y, Wang C, Chang YC, Wang H, Kang SY, Seo JH, Shen K, Laohawiriyakamol S, Jiang Z, Li J, Zhou J, Althaus B, Mao Y, Eng-Wong J. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020; 6: e193692.
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