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周芳教授：含新一代BTKi泽布替尼治疗方案在R/R B细胞恶性肿瘤中展现出有前景的疗效和安全性

07月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一项多臂Ib期研究，评估泽布替尼联合zandelisib方案治疗复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者的效果。该研究分为2个阶段：第一阶段为剂量探索，第二阶段为特定疾病扩展队列[滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）]。研究纳入年龄≥18岁，ECOG评分0-2，器官功能良好，且接受过至少1种前期治疗并发生疾病进展的患者。在第一阶段，患者接受泽布替尼160 mg每日2次和zandelisib 60 mg每日1次，前8周连续服用，之后间歇性给药。

由于在第2周期出现3级毒性，研究者将治疗方案调整为间歇性给药zandelisib 60 mg和每日2次泽布替尼 80 mg，并将剂量限制性毒性（DLT）评估期延长至56天。研究的主要终点是评估DLT、安全性和耐受性。次要目标包括总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和药代动力学。【肿瘤资讯】特将该研究主要研究结果整理如下，并邀请湖南省肿瘤医院周芳教授进行点评。

主要研究结果

患者基线特征

2019年6月~2022年5月，共入组63例患者，第1阶段含20例患者，第2阶段含43例患者。FL组包括第1阶段的7例患者和第2阶段的24例患者，MCL组所有患者均在第2阶段入组。第1阶段患者中位既往治疗次数为2次，25%对最后1次治疗耐药，20%的患者对利妥昔单抗耐药。

在FL患者中，中位年龄为69岁，55%的患者为男性，71%的患者在初始化疗免疫治疗后24个月内疾病进展；中位既往治疗次数为2次，19%的患者对最后1次治疗耐药，29%的患者对利妥昔单抗耐药。

在MCL患者中，中位年龄为65岁，74%的患者为男性，47%的患者为POD24；中位既往治疗次数为1.5次，42%的患者对最后1次治疗耐药，47%对利妥昔单抗耐药

疗效

在FL组中，26例患者（86.7%）获得缓解，其中10例（33%）患者达CR。在MCL组中，14例患者（73.7%）获得缓解，其中9例（47%）患者达CR。在CT扫描评估中，有29例（97%）FL患者和18例MCL患者（95%）的肿瘤缩小。

患者的缓解出现的较早，有31例患者（76%）在第2周期结束时出现首次缓解，36例患者（90%）在第6周期结束时出现缓解。

然而，患者达CR较晚，仅有7例患者（37%）在第2周期结束时达CR，5例患者（26%）在第6周期结束时达CR，7例患者（37%）在治疗12个月或更晚时才首次达到CR。两组的中位DOR和中位PFS均未达到。两组估计1年DOR为82.2%（FL）和67.5%（MCL），估计1年PFS为72.3%（FL）和56.3%（MCL）。

安全性

在剂量水平1中，第1周期未发生DLT，但第2周期中2例患者出现3级毒性。在剂量水平-1中，2例患者在第2周期出现3级AST/ALT升高，被视为DLT。基于这些结果，选择剂量水平-1用于特定疾病扩展队列。

安全性在整个研究人群和剂量水平-1的特定疾病组中进行评估。在剂量水平-1，常见的不良事件（AE）包括腹泻（34%）、血小板减少症（32%）、贫血（30%）、中性粒细胞减少症（30%）等。大多数AE为1级或2级。最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少症（20%）。

主要研究结论

泽布替尼联合zandelisib方案在特定疾病队列中具有良好的耐受性和高度的活性。此外，FL和MCL患者的ORR较为持久。然而，由于研究提前终止，无法完全评估更长时间的CR率和缓解的持久性。

大咖点评

周芳

主任医师

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病学组副组长
湖南省抗癌协会血液肿瘤专业委员

周芳教授：上述研究探索了泽布替尼联合zandelisib方案在R/R B细胞恶性肿瘤患者包括FL和MCL患者中的疗效和安全性。FL组ORR为86.7%，其中33%的患者达到CR；MCL组ORR为73.7%，CR率为47%。这些数据表明泽布替尼联合zandelisib在这些患者群体中具有显著的疗效。

多数患者在治疗的早期阶段（第2周期结束时）即出现缓解，但完全缓解的时间较晚，这可能与药物作用机制和患者基线特征相关。尽管中位DOR和PFS未达到，但估计1年DOR和PFS数据（FL组分别为82.2%和72.3%，MCL组为67.5%和56.3%）表明了该方案的潜在持久疗效。

尽管研究中存在一定比例的≥3级AE（如中性粒细胞减少症20%），但整体安全性良好，大多数AE为1级或2级。剂量水平-1被确定为扩展队列的剂量，这表明该剂量下的毒性可控，具有良好的耐受性。

由于研究提前终止，未能完全评估CR率和缓解的持久性。未来需要更长时间的随访研究来进一步验证这些数据，特别是对于长期生存和缓解的维持情况。

此外，当前研究样本量较小，未来应通过多中心、大样本量的随机对照试验来验证这一联合方案的疗效和安全性，增强研究结果的普遍性和可靠性。

随着技术的不断发展，血液肿瘤的治疗增添了诸多新型药物。未来研究还可尝试对比其他新兴的BTK抑制剂或免疫治疗方案，以确定泽布替尼联合zandelisib的相对优势和劣势，进而优化治疗策略。

总体而言，该研究展示了泽布替尼联合zandelisib在治疗难治性FL和MCL患者中的显著疗效和良好耐受性，具有重要的临床意义。未来需通过更大规模和更长时间的研究来进一步验证和优化这一联合方案。

参考文献

Soumerai JD, Diefenbach CS, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. Br J Haematol. 2024;204(5):1762-1770. doi:10.1111/bjh.19419

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

07月17日

刘敏

郑州大学第一附属医院 | 肿瘤内科

泽布替尼联合zandelisib在治疗难治性FL和MCL患者中的显著疗效和良好耐受性，具有重要的临床意义。