胆道恶性肿瘤（BTC）恶性度高，侵袭性强，诊断时多处于晚期，预后不佳。晚期 BTC 患者中，化疗和靶向治疗均是可改善预后的治疗选择，然而治疗最优方案尚无定论。一项发表在 BMC Cancer 上的研究发表的伞状综述发表，全面评估了 BTC 不同治疗方案的安全性和有效性，为临床决策提供参考[1]。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
研究背景
BTC 相对少见，恶性度高，约 70%的 BTC 患者诊断时处于晚期[2]。BTC 患者预后差，5 年生存率仅为5%~15%[3]。仅 20%的患者可接受根治性切除[4]，但是 50%的患者术后依旧复发[5]。对于大多数复发及晚期患者，化疗或靶向治疗是延缓肿瘤进展和改善预后的治疗选择。
目前术后辅助治疗推荐卡培他滨口服。对于晚期 BTC 和无靶点患者，吉西他滨+顺铂（GP）依旧是一线标准治疗。此外，吉西他滨+S-1（G+S-1）或卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）也推荐用于一线，而奥沙利铂+5-FU（mFOLFOX）推荐用于二线治疗[6]。靶向治疗也取得初步成果，多项化疗联合靶向药物的研究积极开展。
既往多项 meta 分析将化疗方案进行对比以确定最佳治疗选择。但是这些 meta 分析证据质量不均衡，部分研究结论不一致或相互矛盾，临床决策依旧具有挑战性。伞状综述对现有系统评价和 meta 分析（SRoMAs）进行全面综述，可提供高水平证据支持临床决策。
研究方法
纳入所有达到以下临床试验标准的 SRoMAs，评估化疗和靶向治疗用于 BTC 患者的疗效和安全性。纳入标准包括：（1）纳入遵守 PRISMA 指南的前瞻或回顾性研究的 SRoMAs；（2）对比 BTC 不同化疗方案或靶向治疗方案；（3）报道比值比（OR），相对比（RR），OR 风险比（HR）和 95%可信区间（CI）；（4） SRoMAs 中纳入的原创研究数量≥2；（5）没有语言类型限制。主要终点为预后或疗效相关指标（总生存 OS、无病生存 DFS、无进展生存 PFS），次要终点为疾病控制率 DCR、疾病缓解率 DRR、总缓解率 ORR。
研究结果
共纳入 14 项 SRoMAs，其中 11 项仅包括随机对照研究，3 项包括随机对照研究和队列研究。
吉西他滨为基础的化疗+靶向治疗 vs. 吉西他滨为基础的化疗
主要终点 未知获益/有害/无效/等效：
ALESSANDRO RIZZO 发现试验组和对照组的总生存（OS，HR=0.82，95% CI 0.64-1.06，级别： 低），无进展生存期（PFS，HR=0.88，95% CI 0.73-1.08，级别：低）和客观反应率（ORR，
RR=1.34，95% CI 0.91-1.99，级别：极低）无显著差异。但是一项 meta 分析显示两组 OS 具有显著差异（OS 持续时间：WMD=-1.49，95% CI -2.56-0.43，级别：低），而 PFS 无差异（PFS 持续时间： WMD=-0.07，95% CI -1.91-1.77，级别：低）。也有研究也报道试验组的 ORR（OR=0.56，95% CI 0.38-0.83，级别：低）显著优于对照组。
次要终点 明确有害证据：
安全性方面，仅中性粒细胞减少（RR=1.95，95% CI 1.13-1.36，级别：低），皮疹（RR=18.11，95% CI 5.13-63.91，级别：中）和腹泻（RR=2.48，95% CI 1.2-5.10，级别：中）风险在试验组中更高。但是中性粒细胞减少和腹泻风险在不同 meta 分析中不一致。有研究报道中性粒细胞减少（RR=1.37，95% CI 0.89-2.21，级别：极低）和腹泻（RR=1.65，95% CI 0.89-3.04，级别：极低）显示两组发生率无差异。
吉西他滨为基础的化疗 vs. 吉西他滨单药
主要终点 未知获益/有害/无效/等效：
Lawrence Chen 的研究显示联合化疗的 OS（OS 持续时间：WMD=-3.52，95% CI -5.14-1.35；OS： HR=0.65，95% CI 0.53-0.79，级别：低），PFS（PFS 持续时间：WMD=2.60，95% CI 3.81-1.40； PFS：HR=0.63，95% CI 0.52-0.76，级别：低）和 ORR（OR=0.53，95% CI 0.31-0.88，级别：低）优于单药化疗。
次要终点 未知获益/有害/无效/等效：
联合组白细胞减少（OR=1.82，95% CI 1.13-2.94，级别：低），贫血（OR=1.96，95% CI 1.07-3.62，级别：低）和中性粒细胞减少（OR=1.78，95% CI 1.19-2.66，级别：低）发生率高于单药组。血小板减少风险（OR=1.13，95% CI 0.60-2.14，级别：极低）和 ALT 升高风险（OR=0.76，95% CI 0.47- 1.25，级别：极低）在两组间无差异。
氟尿嘧啶+顺铂 vs. 吉西他滨+顺铂
主要终点 未知获益/有害/无效/等效：
一项研究发现氟尿嘧啶类+顺铂和吉西他滨+顺铂在疗效和预后上无差异（ORR[RR=1.13，95% CI=0.80-1.58，级别：极低]，疾病控制率[DCR，RR=1.02，95% CI=0.91-1.13，级别：极常低]，PFS [HR=0.95，95% CI 0.86-1.05，级别：低]，OS [HR=1.06，95% CI 0.98-1.14，级别：低]）。
次要终点 未知获益/有害/无效/等效：
报道的毒性效应包括中性粒细胞减少（16.7[9.3-25.8] vs. 19.3 [3.7-43.3]），贫血（5.6 [1.1-13.3]vs.13.1 [7.8-19.5]），血小板减少（6 [2.7-10.5] vs. 10.3[2.7-22.1]），恶心呕吐（5.7 [4-7.7] vs. 7.8[5.6-10.3]），厌食（2.2 [1-3.7] vs. 3.1 [0.2-9.3]），肾病（1.1 [0.2-2.7] vs. 2.9 [0.7-6.6]），和神经病（0.9[0.3-1.8] vs. 2.6 [1.4-4.1]）。氟尿嘧啶+顺铂组的并发症发生率显著高于吉西他滨+顺铂组（级别：极低）。
吉西他滨为基础的化疗 vs. 非吉西他滨为基础的化疗
主要终点 未知获益/有害/无效/等效：
一项 meta 分析纳入 4 项研究（吉西他滨+丝裂霉素 C vs. 卡培他滨+丝裂霉素 C，吉西他滨+奥沙利铂vs. 氟尿嘧啶，吉西他滨+顺铂 vs. S-1+顺铂，吉西他滨+S-1 vs. S-1）。结果显示两组 OS（OR=1.51， 95% CI -1.37-4.38，级别：低），PFS（OR=1.78，95% CI -0.39-3.96，级别：低），DCR（OR=1.48,95% CI 0.43-5.07，级别：极低），和 ORR（OR=1.39，95% CI 0.81-2.40，级别：低）无统计学差异。
明确获益证据：
Abdel-rahman O 的研究仅报道了吉西他滨+S-1 和 S-1 单药的比较，发现吉西他滨+S-1 的 ORR 优于S-1 单药（RR [S-1 vs. 吉西他滨+S-1]=2.46，95% CI 1.27-4.57，级别：中）。
未知获益/有害/无效/等效：
两组 1 年全因死亡率无差异（RR=0.61，95% CI 0.33-1.13，级别：极低） 次要终点 明确有害证据
研究报道仅有的具有统计学显著性的毒性反应风险是白细胞减少（OR=7.17，95% CI 1.43-36.08，级别：中）和贫血（OR=7.04，95% CI 2.59-19.12，级别：高），表明吉西他滨为基础的化疗毒性大于非吉西他滨为基础的化疗。
在吉西他滨+S-1 和 S-1 单药的对比中，联合组血小板减少（RR=2.45，95% CI 1.39-4.32，级别：中） 和白细胞减少（RR=3.30，95% CI 1.04-10.50，级别：中）毒性显著高于单药化疗。
未知获益/有害/无效/等效：
但是两组其他毒性如中性粒细胞减少（OR=4.63，95% CI 0.95-22.50，级别：极低），血小板减少（OR=2.79，95% CI 0.66-11.81，级别：极低），和 ALT 升高（OR=1.11，95% CI 0.56-2.23，级别：极低）均无统计学显著性。
氟尿嘧啶为基础的化疗
主要终点 明确获益证据：
2 项 SRoMAs 探索了 BTC 中氟尿嘧啶为基础二线化疗的作用。Wen-jie Ma 等对比了氟尿嘧啶为基础的二线化疗或最佳支持治疗，发现氟尿嘧啶为基础的化疗可改善患者 OS（HR=0.83，95% CI 0.7-0.99， 级别：中）。Alessandro Rizzo 等对 2 项新近发表的临床研究进行 meta 分析，发现接受氟尿嘧啶为基础化疗的患者具有更高的 DCR（OR=5.18，95% CI 3.3-10.23，级别：中）和 ORR（OR=3.24，95%CI 1.18-8.92，级别：中）。
未知获益/有害/无效/等效：
研究发现氟尿嘧啶为基础的化疗可显著降低死亡风险（HR=0.63，95% CI 0.49-0.8，级别：低）。
吉西他滨为基础的化疗 vs. 观察
主要终点 明确无效或等效证据：
2 项研究报道术后患者中吉西他滨为基础的化疗疗效。但是和支持治疗相比，吉西他滨为基础的化疗未改善术后患者 OS（HR=0.91，95% CI 0.74-1.12，级别：中）。Julien Edeline 等探索了吉西他滨是否改善患者无复发生存（RFS，HR=1.03，95%CI 0.78-1.35，级别：低）。此外，根据患者是否进行 R0 切除（RFS [R1 切除] HR=1.10，95% CI 0.58-2.07，级别：低；OS [R1 切除] HR=1.25，95% CI 0.63-2.49，级别：低) 和具有淋巴结转移（RFS [N+肿瘤] HR=0.86，95% CI 0.60-1.23，级别：低；OS (N+肿瘤) HR=0.99，95% CI 0.67-1.46，级别：低）进行亚组分析。但是所有结果均显示吉西他滨为基础的化疗和支持治疗无疗效差异。
网状meta 分析中化疗和靶向治疗方案比较
网状 meta 分析的优势在于可以联合直接和间接证据，弥补传统 meta 分析的缺陷。为进一步总结不同证据，除了常规 meta 分析，研究还纳入 4 项网状 meta 分析。
Yan Li 等对比 18 个化疗方案和最佳支持治疗，发现所有方案中 FOLFOX4 的根治性作用最为显著（HR=3.4, 95% CI 1.70-6.70），提示 FOLFOX4 方案具有成为晚期 BTC 患者最佳化疗方案的潜力。研究发现 GP，XP（HR=0.74，95% CI 0.51-1.10）和 G+S-1（HR=1.10，95% CI 0.71-1.50）治疗晚期BTC 患者在改善 OS 上无显著差异。因此，XP 和 G+S-1 可作为一线治疗的替代方案。
Jie Ying 等总结了二线联合化疗和单药化疗的疗效和安全性。和接受 5-FU 单药治疗的患者相比，接受吉西他滨为基础（RR=1.36，95%CI 1.04-1.80）或紫杉类为基础（RR=1.54，95% CI 1.02-2.32）联合化疗的患者具有更高 DCR。联合组和单药组的 1 年 OS 和 ORR 无显著差异。但是和靶向治疗单药相比，氟尿嘧啶为基础的联合化疗和单药化疗相比具有更差的 1 年 OS（RR=0.51，95% CI 0.29-0.87）和 DCR（RR=0.78，95% CI 0.61-1.00）。
Wei Zheng 等对一线化疗进行网状 meta 分析，发现晚期 BTC 患者中，吉西他滨+S-1 方案的 OS
（HR=0.43，95%CI 0.20-0.93）和 ORR（OR=4.72，95%CI 1.31-17.02）优于吉西他滨单药。和 5-FU 单药相比，吉西他滨+S-1 的 ORR（OR=9.08，95%CI 1.56-89.20）或卡培他滨+顺铂（OR=0.46，95%CI 1.07-56.63）优于 5-FU 单药。吉西他滨+S1（HR=0.43，95%CI 0.20-0.93），吉西他滨+奥沙利铂（HR =0.57，95%CI 0.32-0.96）和氟尿嘧啶+顺铂（HR=1.88，95%CI 1.07-3.16）的 OS 率优于
5-FU 单药。Yanfeng Jiang 等对比了晚期 BTC 中 24 项研究的 20 个化疗或靶向方案，发现 FOLFOX4（HR=2.88， 95%CI 1.05-7.93），C-GEMOX（HR=2.82，95%CI 1.20-6.62）和 GEMOX+厄洛替尼（HR=3.21，95%CI 1.38-7.56）在改善 PFS 上具有最佳疗效。同时 GEMOX+厄洛替尼方案的 ORR（(OR=0.13，
95%CI 0.02-0.87）高于 5-FU 单药。
次要终点
GP 方案（OR=0.06, 95%CI 0.01-0.50），G+S-1（OR=0.05，95%CI 0.00-0.55），C-GEMOX
（OR=0.08，95%CI 0.01-0.60），RAM+GP（OR=0.03，95%CI 0.00-0.38）和 MER+GP
（OR=0.03，95%CI 0.00-0.41）的中性粒细胞减少发生率低于 5-FU 单药。XELOX 的呕吐
（OR=0.07，95%CI 0.00-0.98）和腹泻（OR=0.09，95%CI 0.01-0.63）发生率低于 G-XELOX 和GEMOX+厄洛替尼方案。
讨论
研究的主要目的是对晚期 BTC 患者的化疗或靶向治疗方案进行全面疗效和安全性比较，并尽量降低确定系统治疗有效性的不确定性。研究主要聚焦于以下比较：一种联合方案对比另一种联合方案，化疗+靶向治疗对比化疗，联合化疗对比单药化疗，观察对比化疗或靶向治疗。
研究将高或中等水平证据分类为“明确”，低或极低水平证据分类为“未知”。将所有证据分类为：（1）明确获益证据；（2）明确有害证据；（3）明确无效或等效证据；（4）未知获益/有害/无效/等效。
对于列为“明确”的证据，可指导临床治疗。但是需要更多数据验证。对于“未知”证据，因存在临床诊疗的偏倚而不做推荐。
伞状分析是循证医学分析新方法，是循证医学中最高水平的证据。伞状综述基于并优于 SRoMAs，是所有 SRoMAs 的全面综述。研究全面收集目前所有证据，并将证据级别按照 GRADE 分类，因此临床医师可以明确不同证据的真实性和临床应用性。
总结
BTC 不同化疗和靶向方案依旧缺乏高质量证据，未来需要开展更多随机对照研究。
[1] Wang Y, et al. Chemotherapy and targeted therapy for advanced biliary tract cancers: an umbrella review. BMC Cancer. 2023;23(1):378.
[2] Banaies JM, Marin J, Lamarca A, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2020;17(9):557-88.
[3] Lamarca A, Barriuso J, McNamara MG, et al. Molecular targeted therapies: Ready for “prime time”in biliary tract cancer. J Hepatol.2020;73(1):170-85.
[4] Oneda E, Abu Hilal M, Zaniboni A. Biliary Tract Cancer: Current Medical Treatment Strategies. Cancer(Basel).2020.12(5).
[5] Ebata T, Hirano S, Konishi M, et al. Randomized clinical trial of adjuvant gemcitabine chemotherapy versus observation in resected bile duct cancer. Br J Surg.2018;105(3):192-202.
[6] Rizzo A, Brandi G. First-line Chemotherapy in Advanced Biliary Tract Cancer Ten Years After the ABC-02 trial:“And Yet It Moves!”.Cancer Treat Res Commun.2021;27:100335.
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