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ALK或ROS1融合阳性NSCLC血管栓塞风险相关胚系遗传因素

09月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期肿瘤患者体内常呈高凝状态，血栓栓塞事件发生风险明显高于正常人群，肺癌中ALK或ROS1融合阳性NSCLC血栓栓塞事件尤为突出。然而，体细胞基因融合影响血栓形成的潜在机制尚不清楚。本研究首次通过全基因组关联分析探索了与ALK/ROS1融合阳性NSCLC患者VTE和ATE相关的临床人口统计学和胚系遗传因素。相关成果已于2024年ASCO大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

晚期肿瘤患者体内常呈高凝状态，静脉血栓栓塞（VTE）和动脉栓塞（ATE）发生风险明显高于正常人群。有研究报道部分亚群肺癌患者血栓栓塞事件发生率可超过30%。近期一项荟萃分析发现，与KRAS或EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）相比，ALK或ROS1融合阳性NSCLC的VTE发生率显著更高，并且与ATE风险增加相关，特别是在疾病诊断前后。然而，体细胞基因融合影响血栓形成的潜在机制尚不清楚。本研究首次通过全基因组关联分析（GWAS），探索了与ALK/ROS1融合阳性NSCLC患者VTE和ATE相关的临床人口统计学和胚系遗传因素。

研究方法

这是一项前瞻性队列研究，从2014至2023年间就诊于多伦多玛嘉烈公主癌症研究中心的150例ALK融合阳性和32例ROS1融合阳性NSCLC患者外周全血标本中获取胚系DNA。从电子病历中收集患者临床人口统计学、治疗和结果数据。将ATE和VTE视为时变协变量，通过Cox回归评估VTE或ATE对患者总生存期（OS）的影响。使用Infinium全基因筛查阵列（v3.0 Illumina）检测基因分型，3例患者未通过基因检测质控而被排除出本研究之外。使用线性回归模型对研究结果进行加权，无VTE/ATE事件（0）、一个VTE/ATE事件（1）或多个ATE/VTE（>2）。在调整年龄、性别、体质指数（BMI）和种族后，基因与VTE/ATE事件的相关性p<5x10-8被认为具有全局显著性。

研究结果

最终本研究共纳入179例患者，其中女性97例（54%），男性82例（46%）；平均年龄57.4岁，70%为IV期肿瘤，96%为腺癌；35%的入组患者在病程中发生过VTE/ATE事件；13%的患者发生过2次以上VTE/ATE事件。在发生VTE/ATE事件的患者中，32例患者Khorana评分为1，22例评分为2，6例评分为3，Khorana评分高于未发生VTE/ATE事件的患者（p=0.04）。较高的BMI是VTE/ATE事件重要的危险因素（调整后比值比[OR]为每5个单位BMI增加OR 1.59，p=0.01）（表1）。

表1、入组患者的基线特征

累积风险曲线显示，NSCLC诊断1年时VTE/ATE事件累积发生率约为20%，此后VTE/ATE事件风险逐渐增加，至诊断8年时VTE/ATE事件累积发生率约为40%（图1）。与未发生VTE/ATE的患者相比，发生过VTE（风险比[HR]=3.15，p<0.001）或ATE事件（HR=2.51，p=0.036）的患者的OS更短（图2）。

图1、入组患者死亡或VTE/ATE事件累积风险曲线

图2、对比发生或未发生VTE/ATE事件的患者OS生存曲线

曼哈顿图显示两个新的GWAS基因峰（既往未被报道与VTE/ATE相关）与VTE/ATE事件具有显著的全局相关性：分别位于染色体6q15（RNGTT和LOC101928936之间的基因间区；5/10最高风险位点p=3.594E-09）和15p22（TLN2基因区域；2/10最高风险位点p=1.095E-08）（图3）。TLN2是一种细胞骨架蛋白，参与肌动蛋白的组装及与细胞外基质的连接。在ALK/ROS1融合阳性患者中鉴定发现可能与VTE/ATE事件相关的其他变异基因包括CTBP2、NALCN、WDR7、PAX7、ZNF385D、SORBS2和CSMD1。

图3、GWAS分析曼哈顿图。横坐标代表染色体及位置，纵坐标代表逻辑回归分析与VTE/ATE事件相关性p值，红线代表基因组范畴的显著性阈值。

研究结论

本研究首次通过GWAS分析发现了两种ALK/ROS1融合阳性NSCLC患者所特有与VTE/ATE事件相关的具有全局显著意义的新变异体。如果得到验证，这些生物标志物将有助于识别可从预防性抗凝治疗中获益的ALK/ROS1融合阳性VTE/ATE高风险NSCLC患者。

参考文献

本文主要参考Sam Khan, et al. Novel genome-wide significant germline genetic variants associated with venous thrombo-embolism (VTE) and arterial embolism (ATE) risk in patients with ALK and ROS1 fusion non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO Abstract #12092. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 12092). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.12092。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

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责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Rex