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ARID1A 突变可预测原发性晚期胆道肿瘤对吉西他滨和顺铂化疗的耐药性

07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前胆道癌在亚洲的发病率相对较高，且呈现上升趋势。大多数患者的肿瘤均无法切除，全身化疗仍然是晚期BTC 患者的标准治疗方案。随着 NGS 的广泛应用，越来越多的医疗工作者更加注意精准医疗。但是，很少有研究探讨 NGS 是否对晚期 BTC患者化疗疗效的预测作用。一项发表在Cancer Res Treat 杂志上的研究表明，ARID1A 突变患者与Gem/Cis 化疗耐药性相关。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

研究背景

胆道癌（BTC）是一种异质性疾病，包括肝外、肝内和胆囊病变，预后较差。尽管BTC 不是最常见的癌症，但其在亚洲的发病率相对较高，且据报道其发病率近期呈上升趋势^[2]。手术仍是目前唯一的解决方案。大多数患者患有无法切除的疾病。全身化疗是目前晚期BTC 患者的标准治疗方法。

最近国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议使用分子检测来检测晚期 BTC 患者的变化。然而，接受靶向治疗的患者比例仍然有限，而大多数患者接受细胞毒化疗，其中 Gem/Cis 是日常临床实践中最常见的化疗方案^[3]。尽管如此，很少有研究阐明基因改变对接受细胞毒性化疗的晚期BTC 患者的预测意义。因此，有必要确定基因改变与接受细胞毒性化疗的患者临床结果的相关性。在当前的研究中，我们旨在评估特定基因改变对一线Gem/Cis 化疗的预测价值及其在晚期BTC 中的临床相关性。

研究材料和方法

患者

本研究纳入了来自韩国三个三级癌症中心的晚期BTC 患者，包括肝外胆管癌（CCA）、肝内CCA 和胆囊（GB）癌。回顾性分析所有获得活检或手术肿瘤标本 NGS 报告的患者，并收集基因组改变和临床病理因素的数据用于综合转化分析。根据机构指南，对两种 MMR 蛋白（MLH1、MSH2）或四种 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）进行DNA 错配修复（MMR）免疫组织化学分析。MLH1/PMS2 或MSH2/MSH6 的缺失被定义为 MMR缺陷。使用22C3 pharm Dx 检测进行程序性死亡配体1（PD-L1）检测，并用肿瘤比例评分（TPS）或综合阳性评分（CPS）进行解释。PD-L1 阳性定义为TPS≥1%或CPS≥1。

NGS 检测

对诊断活检标本或手术标本使用福尔马林固定、从石蜡包埋块的NGS 数据中提取基因组DNA 和RNA。通过使用定量聚合酶链反应进行质量评估。

统计方法

使用t 检验比较连续变量，使用卡方或费舍尔精确检验比较分类变量。使用单变量回归测试中P 值小于0.2 的显着基因进行多变量回归分析，分析预测性能。

研究结果

基因改变的概况

共有193 例新诊断晚期BTC 患者进行了NGS 检测。结果显示，BTC 中突变最多的基因（55.5%），其次是KRAS（22.8%）、ARID1A（10.4%）和 ERBB2 扩增（9.8%）。根据 BTC 的解剖位置，存在显着不同的突变模式。在肝外CCA 中观察到高频率的ARID1A（19.6%）和 NF1（10.7%）改变，而在肝内CCA 中经常报告IDH1（11.4%）、 PBRM1（8.0%）和 BAP1（8.0%）的改变。ERBB2 扩增（16.7%）、RB1（12.5%）、ARID2 改变（8.9%）和 FGFR2 扩增（7.1%）在 GB 癌中很常见。在KRAS 突变（n=44）中，G12D 突变（n=23，52.3%）是肝外CCA和 GB 癌中最常见的类型，而 Q61H 突变仅在肝内 CCA 中发现。观察到 FGF 家族中拷贝数改变的显着共现现象，特别是同时 FGFR2、FGF3、FGF4、CCND1 和FGF19 扩增（n=5，2.6%）。仅在两例肝内 CCA 患者（2.3%）中报道了FGFR2 融合。

基因改变对吉西他滨/顺铂化疗疗效的影响

根据BTC 的解剖位置，TMB（n=92）、PD-L1 表达、MMR 状态和生存结果没有显着差异。为了评估NGS 中检测到的基因改变对 Gem/Cis 一线治疗化疗反应的影响，我们进行了逻辑回归分析来确定预测性能。没有基因组改变预测 CR 或 PR 等有利反应；SWI/SNF 复合物的路径改变，其中包含 ARID1A 突变，对反应（CR 或 PR）具有负面预测用（比值比 [OR]，0.33；95% CI，0.12 至0.75；P< 0.001）。有趣的是，对所有BTC 患者的ARID1A、 STK11 和BRCA2 变异进行的多变量分析显示，ARID1A 变异是对 Gem/Cis 一线化疗产生疾病进展的原发性耐药的唯一重要预测因子（OR，3.12；95% CI，1.01 至10.7；P=0.047）。在总体人群中，按解剖病变分类时，ARID1A变异与Gem/Cis 化疗较差的PFS 显著相关（p=0.002），尤其是在肝外CCA 患者中（p=0.03）（图1）。

不同预测基因对临床结果的预测作用

讨论

在目前多中心回顾性研究中，我们对晚期 BTC 患者进行了靶向测序，并将 ARID1A 改变确定为 Gem/Cis 化疗的不良预测标志物。TP53（55.5%）、KRAS（22.8%）、ARID1A（10.4%）突变和ERBB2 扩增（9.8%）是最常见的基因改变，与之前的研究一致。在我们的研究队列中，11.4%的肝内CCA 患者报告了IDH-1 突变，这与之前的研究结果一致。然而，在我们的研究队列中，只有 2.3%的肝内 CCA 患者检测到 FGFR2 融合，而此前已知这种情况发生在10%-16%的肝内CCA 患者中。

ARID1A（富含AT 的相互作用结构域1A）是大型ATP 依赖性染色质重塑 SWI/ SNF 复合体的一部分，该复合体是通常受染色质抑制基因转录激活所需的。ARID1A 表达的丧失，无论是由于突变失活还是表观遗传沉默，都会通过基因表达的异常表观遗传调控，细胞周期失调或有缺陷的DNA 修复而导致致癌。ARID1A 的改变通常在许多癌症类型中发生突变，包括胃癌、卵巢癌和胰腺癌。由于ARID1A 具有肿瘤抑制因子的功能，因此阴性表达或ARID1A 的功能缺失突变与各种癌症的较差生存结果相关。

结论

总之，对晚期 BTC 基因组改变和生存结果的综合分析表明，ARID1A 突变患者与 Gem/Cis 化疗耐药性相关，尤其是肝外 CCA 患者。因此，对于出现ARID1A 突变的 BTC 患者，需要将治疗反应的评估纳入临床实践，以尽量减少 Gem/Cis 化疗使用的不良后果。必须精心设计前瞻性研究来验证ARID1A 突变的预测作用。

参考文献

1. Lee SH, Cheon JY, Lee SY, et al. ARiD1A Mutation from Targeted Next-Generation Sequencing Predicts
Primary Resistance to Gemcitabine and Cisplatin Chemotherapy in Advanced Biliary Tract Cancer. Cancer Res Treat.2023;55（4）:1291-1302.
2. Bridgewater JA, Goodman KA, Kalyan A, Mulcahy MF. Biliary tract cancer: epidemiology, radiotherapy, and molecular profiling. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e194-203. 2. Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362:1273-81.
3. Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362:1273-8.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：CN-139337
有效期至：2025/7/15

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-REX

07月22日

李慧民

聊城市人民医院 | 肿瘤内科

目前胆道癌在亚洲的发病率相对较高，且呈现上升趋势。

07月22日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

07月21日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

对晚期 BTC 基因组改变和生存结果的综合分析表明，ARID1A 突变患者与 Gem/Cis 化疗耐药性相关，尤其是肝外 CCA 患者。