近年来，HER2+乳腺癌治疗取得巨大进展，患者预后大大提高。随着患者生存期越来越长，新药研发以及探索克服耐药机制新策略的标准也不断提高，新药/新方案必须要表现出优于现有治疗方案的疗效和安全性，才能占据一席之地。本文对HER2+乳腺癌领域目前已获批以及未来可能获批的新药进行系统梳理，以飨大家。
今日视界，HER2+乳腺癌治疗格局剖析
目前，HER2+晚期乳腺癌的治疗路径相对清晰（图1）。一线治疗方面，基于III期CLEOPATRA试验结果，靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类化疗是标准方案。一线治疗进展后，ADC是首选方案。III期DESTINY Breast-03研究结果显示，相比T-DM1，T-DXd可显著延长患者无进展生存期（PFS），中位PFS达28.8个月（95% CI，22.4–37.9）。基于此，T-DXd超越T-DM1成为HER2+晚期乳腺癌新的二线治疗标准。另外，对于脑转移患者的二线/三线治疗，小分子TKI图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合的三联疗法是重要选择。III期HER2Climb-01研究显示，与曲妥珠单抗+卡培他滨相比，图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗不仅可延长总人群PFS和总生存期（OS）（中位PFS=7.6 vs. 4.9个月，中位OS=24.7 vs. 19.2个月），而且在脑转移患者中也显示出PFS和OS改善优势（中位OS=18.1个月）。
图1. HER2+晚期乳腺癌当前以及未来治疗策略一览[1]
眺望未来，HER2+乳腺癌格局畅想
ADC是最具潜力的一类药物，可能会改变HER2+晚期乳腺癌的治疗格局。正在开展的III期临床试验DESTINY Breast-09 (NCT04784715)研究比较了T-DXd±帕妥珠单抗对比THP方案用于HER2+晚期乳腺癌的一线治疗疗效，该研究结果的公布可能会重新定义一线治疗的标准。二线治疗方面，HER2Climb-04试验 (NCT04539938)评估了T-DXd+图卡替尼的疗效，可能会挑战T-DXd单药治疗和图卡替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨的治疗地位。T-DXd相关一系列研究的开展正逐步使T-DM1退向后线治疗。目前，评估T-DM1联合图卡替尼、阿替利珠单抗疗效的HER2Climb-02 试验 (NCT03975647) 和KATE3 试验 (NCT04740918)正在开展中。2023 SABCS大会上公布的HER2Climb-02 试验结果显示，联合图卡替尼可显著改善患者中位PFS，疾病进展或死亡风险降低24%（风险比 [HR] = 0.76），后期结果值得期待。
另外，“曲帕（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）”作为诱导化疗后一线维持治疗方案也正在探索中，如果DESTINY Breast-09结果未能取得阳性结果以确立T-DXd（+/-帕妥珠单抗）一线治疗地位的话，则曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的维持治疗方案可能成为新的一线治疗选择。目前正在探索的联合曲帕双靶的维持治疗药物有：阿替利珠单抗 (NRG-BR004研究)、图卡替尼(HER2Climb-05研究)、哌柏西利 (PATINA研究，用于治疗雌激素受体 [ER] 阳性肿瘤)、giredestrant (HeredERA研究，用于治疗 ER 阳性肿瘤) 和alpelisib (EPIK-B2研究，用于治疗 PIK3CA 突变肿瘤)。
有望涌入HER2+乳腺癌治疗赛道的新策略
目前用于临床实践中的治疗靶点主要为HER2和ER（仅适用于三阳性肿瘤）。而在HER2+乳腺癌领域的未来蓝图中，不仅包括HER2（细胞外和细胞内水平），还包括 HER3、PD-(L)1、CTLA4、NKG2A、AKT、PI3K，以及三阳性肿瘤中的ERs和CDK4/6（图2）。
图2. HER2+乳腺癌新兴治疗策略[1]
靶向HER2的药物
过去两年，二代ADC药物T-DXd在HER2+乳腺癌领域取得令人惊艳的成绩，已获监管机构批准上市。无论是III 期DESTINY Breast-03研究，还是DESTINY-Breast01/DESTINY-Breast02/DESTINY-Breast03汇总研究，均一致证实了T-DXd在HER2+乳腺癌的疗效。另一类靶向HER2的新兴策略是双特异性抗体，可以是靶向HER2 受体的两个不同域（如KN026），也可以是靶向HER2受体和免疫细胞（如Runimotamab、DF1001）。
KN026：是一种作用于HER2不同细胞外结构域Ⅱ和Ⅳ的双特异性抗体，目前已开展多项研究。在新辅助治疗中，KN026联合多西他赛获得了pCR率50%的良好表现。在转移性乳腺癌中，KN026联合多西他赛用于HER2+转移性乳腺癌一线治疗也取得ORR 76%，中位 PFS 25 个月的良好表现，但目前尚无研究比较KN026联合多西他赛与曲帕双靶的疗效。
Runimotamab (RG6194)：是一种靶向HER2 和 CD3 的双特异性抗体，评估Runimotamab单药治疗或与曲妥珠单抗联合用于转移性HER2+乳腺癌患者的I期研究 (NCT03448042)正在开展中。
DF1001：是靶向作用于HER2 受体和CD16A的双特异性抗体，目前评估DF1001单药治疗或与纳武利尤单抗/白蛋白紫杉醇的I/II 期临床试验（NCT04143711）正在开展中。
靶向HER3的药物
HER3 是一种酪氨酸激酶受体，与 HER2 和 EGFR（也称为 HER1）同属人类表皮生长因子受体(HER) 家族。HER3普遍表达于多个瘤种，包括乳腺癌，与肿瘤生长、进展和转移相关。因此，HER3一直被认为是对抗肿瘤的潜在靶点。目前，在乳腺癌领域，靶向HER3的单克隆抗体和双特异性抗体均正在开发中，初步结果令人鼓舞，尤其是靶向HER3 的 ADC 类药物展现出良好的潜力。
Zenocutuzumab (MCLA-128)：是一种靶向HER2 和 HER3 的双特异性抗体，在一项II期研究中，Zenocutuzumab联合曲妥珠单抗/长春瑞滨用于TDM-1 治疗失败的HER2+转移性乳腺癌ORR达27%。
Seribantumab (MM-121)：是一种靶向HER3 的单克隆抗体，在NRG1融合驱动临床前模型中显示出可抑制肿瘤生长的优势。在评估Seribantumab (MM-121)用于NRG1基因融合晚期实体瘤的 II 期临床试验 (NCT04383210) 中，初步结果表明该药具有持久的反应性和良好的安全性。
Patritumab deruxtecan (U3 1402; HER3-DXd)：是一种新型的HER3靶向ADC，由人源化抗HER3单克隆抗体通过可裂解连接子与细胞毒性药物deruxtecan (DXd)组合而成。一项 I/II 期研究评估了HER3-DXd用于转移性乳腺癌的疗效，结果显示，在既往接受多线治疗的患者中，HER3-DXd表现出较好的抗肿瘤活性；在HER3表达的HER2阳性队列中缓解率更是达到43%，中位PFS为11个月。目前，HER3-DXd用于HER2 阴性乳腺癌的多项研究正在开展中，如SOLTI-TOT HER3研究、NCT04699630研究，ICARUS Breast01研究，结果值得期待。
免疫治疗
相比其他肿瘤，乳腺癌一直被认为是“冷”肿瘤。虽然有临床前证据表明，免疫治疗与抗HER2靶向药物具有协同作用，但目前已公布的临床试验结果（PANACEA研究，KATE-2研究，JAVELIN Solid Tumors研究，NCT02649686研究) 均显示PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂用于HER2+转移性乳腺癌患者的抗肿瘤活性较差。但研究者对免疫治疗用于HER2+乳腺癌的探索热情并未减退，研究者发现转移性乳腺癌和早期乳腺癌对免疫治疗的反应不同。早期乳腺癌通常具有更强的免疫活性，肿瘤逃逸率较低，有利于免疫系统识别肿瘤抗原并针对癌细胞发起免疫反应。因此，理论上讲，免疫治疗可能是早期HER2+乳腺癌的潜在策略。然而，首个评估免疫治疗用于早期HER2+乳腺癌IMpassion050研究首战即折戟。APTneo研究(NCT03595592)初步结果亦显示，新辅助治疗添加阿替利珠单抗并不能显著提高 pCR 率。继抗PD-(L)1单抗表现不尽人意后，目前研究者正在探索提高HER2+乳腺癌免疫反应的新方法。
癌症疫苗
肿瘤疫苗疗法可以利用癌细胞的特异性抗原，使免疫系统长期激活，特别是由于机体存在长时间的免疫记忆，可以降低癌症复发的几率。由于肿瘤疫苗独特的作用机制，其有望解决晚期转移性乳腺癌这一临床治疗难题[2]。目前HER2+乳腺癌领域在研的疫苗包括基于蛋白质的疫苗、基于细胞的疫苗、基于基因的疫苗和基于病毒载体的疫苗，临床试验主要集中在早期阶段（表1）。由于患者选择错误和技术障碍问题，癌症疫苗初步结果表现不佳，但科学技术的进步以及人们逐渐认识到癌症疫苗对于免疫功能正常患者更有效，即早期乳腺癌而非晚期乳腺癌，为治疗性疫苗临床研究注入新的“力量”。
表1. HER2+乳腺癌在研癌症疫苗
三阳性乳腺癌领域新型治疗药物
三阳性乳腺癌，即雌激素受体表达阳性、孕激素受体表达阳性、HER-2受体表达阳性。与HER2阳性HR阴性乳腺癌相比，三阳性乳腺癌具有不同的临床、病理和分子特征，其预后相对较好，脑、肝、肺转移率较低；管腔型是其主要亚型。PI3K、CDK4/6和ERs作为管腔型乳腺癌的治疗靶点，目前也在三阳性乳腺癌中开展研究。
PI3K 抑制剂：B-PRECISE-01 临床试验（NCT03767335）是一项 1b 期研究，旨在评估PI3K 抑制剂 izorlisib（MEN1611）与曲妥珠单抗±氟维司群联合治疗用于HER2+且具有 PIK3CA 突变的转移性乳腺癌的疗效。结果显示，在26名三阳性乳腺癌患者中，34％的患者获得部分缓解，2％的患者获得完全缓解，56％的患者疾病稳定，为“去化疗”方案的探索提供了循证支持。
CDK4/6 抑制剂：II期MonarcHER 试验显示，相比标准化疗联合曲妥珠单抗治疗，阿贝西利联合曲妥珠单抗和氟维司群可显著改善多线治疗的三阳性乳腺癌患者PFS。虽然 MonarcHER 试验成功达到了主要终点，证实了无化疗方案在该患者群体中的可行性和有效性，但鉴于该研究纳入人群只有 50% 的患者接受过帕妥珠单抗治疗（与实际临床情况不符），该研究结果能否改变临床实践仍存疑。PATRICIA研究评估了哌柏西利与曲妥珠单抗联合治疗用于经治HER2+转移性乳腺癌患者的疗效，结果显示，哌柏西利联合曲妥珠单抗治疗患者6个月PFS率为43%，哌柏西利联合曲妥珠单抗、来曲唑治疗患者6个月PFS率为46%，展现出令人鼓舞的生存结果。此外，哌柏西利与双特异性抗体 zanidatamab和曲妥珠单抗联合用于经治三阳性乳腺癌的研究正在开展中。2022 SABCS大会上公布的中期结果显示，缓解率为33%，期待未来有进一步的结果公布。
新型口服选择性雌激素受体降解剂 (SERD)：SERD在三阳性乳腺癌的应用目前处于探索阶段。Ib/II 期MORPHEUS (NCT04802759)研究旨在评估口服 SERD giredestrant联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 CDK4/6 抑制剂用于经治三阳性转移性乳腺癌的疗效；I 期EMBER (NCT04188548)研究旨在评估口服 SERD LY3484356 与曲妥珠单抗、+/−帕妥珠单抗、+/−阿贝西利的疗效。
1. Emerging treatments in HER2-positive advanced breast cancer: Keep raising the bar. Cell Reports Medcine. VOLUME 5, ISSUE 6, 101575, JUNE 18, 2024.
2. 乳腺癌疫苗的现状与展望. 实用医学杂志. 2022年,38(20),2505-2509.
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛
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