近十余年来，随着精准医疗的快速发展，越来越多的肿瘤相关基因变异走入了大家的视野。其中，MET是NSCLC中备受关注的重要治疗靶点。MET抑制剂的出现使得MET异常NSCLC患者获得了靶向治疗的机会，显著改善了这类患者的生存获益。
荟萃经验，启发临床实践
Q1: 您对MET TKI疗效有什么体会以及安全性管理有哪些建议？您认为MET靶点临床诊疗目前还存在哪些难点或问题有待优化？
洪少东教授：现有数据显示，针对METex14跳突的MET TKIs已显示出显著的临床获益。METex14跳突的主要致癌机制在于14号外显子的完全缺失导致MET蛋白未能正常降解，进而引发过度激活，这一点与其他驱动基因的作用机制不同。临床应用方面，第一代METex14跳突的特异性抑制剂已能满足临床需求，应作为一线治疗的首选方案。安全性方面，MET-TKI主要不良反应为外周水肿和低白蛋白血症，未来需要更多临床经验和探索来优化不良反应管理。
MET-TKI在MET扩增患者中也显示出治疗潜力，尤其在EGFR-TKI耐药后MET继发扩增的患者中，目前已有多项研究证实双靶治疗的疗效，此外，目前正在探索EGFR-TKI与MET-TKI一线联合使用，理论上可能有部分患者能从中获益。未来研究可着眼于阐明MET-TKI不良反应的机制以及药物的优化和迭代以期进一步提升疗效和安全性。
金时教授：不同MET-TKI在治疗中表现出相对一致的特点，如较高的客观缓解率、快速起效等。临床应用上需考量药物多样性、经济性、不良反应谱的差异性等，这些对患者的个体化治疗选择至关重要。外周水肿作为不良反应之一，其治疗和管理需高度关注。肝功能损害也是MET-TKI使用中需密切监测的问题。 另外，MET异常的检测尤其是MET扩增的诊断标准也是临床难题，方法学和阈值都有待进一步优化。
唐可京教授：针对METex14跳突患者，现有5种Ⅰb型MET-TKI均显示出良好的疗效。其中特泊替尼一线治疗的中位PFS为15.9个月，相较于其他MET TKIs显示出更长的PFS。MET-TKI的不良反应主要为外周水肿，消化道不良反应和转氨酶升高也较为常见。外周水肿的机制尚未完全明确，处理方法包括适当限盐、穿弹力袜、适当活动和使用利尿剂等。严重时可能需要减少剂量或暂停给药，并考虑使用糖皮质激素类药物。
原发性MET扩增较为罕见，EGFR耐药后的继发性MET扩增则较为常见，NCCN指南推荐了特泊替尼、卡马替尼等作为治疗MET高拷贝数扩增（原发或继发）的药物。双靶联合在一/二代EGFR-TKI耐药后的MET扩增患者中，显示出较长的中位PFS，如INSIGHT研究中双靶联合的mPFS为16.6个月。在三代EGFR-TKI耐药后的MET扩增患者中，双靶联合的mPFS不及前者，中位PFS多为4~6个月。双靶方案的疗效与扩增的拷贝数相关，因此，未来对扩增的检测方法及其Cut off值的确定，将是评估疗效的关键因素。此外，MET基因变异还包括罕见的MET融合和其他突变类型，推测MET-TKI可能有效。MET蛋白过表达在EGFR-TKI靶向治疗后的继发耐药中较为常见，然而目前MET过表达的诊疗仍处于探索阶段，ADC类药物正在开展相关临床研究以期进一步验证。
涂海燕教授：针对METex14跳突患者，精准检测至关重要。临床上，除了常规的DNA-NGS外，结合DNA与RNA的大Panel检测可能有助于发现METex14跳突的患者。METex14跳突患者使用MET TKI的疗效显著，一线治疗的有效率达到60%至70%，mPFS大多超过一年，代表性的特泊替尼中位PFS可达15.9个月，mDOR长达46.4个月，中位OS达29.7个月。这些数据满足了对靶向治疗疗效的预期。MET-TKI也展示出了对脑转移患者的出色疗效，特泊替尼和卡马替尼均显示出对颅内良好的效果。安全性方面，MET-TKI可能引发的肝功能损害需关注。临床实践中，定期监测肝功能是预防和及早发现肝毒性的关键。
周承志教授总结：METex14跳突的检测在临床上具有重要意义，精准检测能让发现更多可能获益的患者。MET扩增虽然有相关数据支持，但尚未有适应症获批。安全性方面需对肝脏相关不良反应给予关注。
有靶打靶，助力全程管理
Q2:您认为对于METex14跳跃突变的患者而言最佳治疗策略是什么？经MET-TKI治疗后进展/耐药，您会选择如何进行后续治疗？
洪少东教授：针对METex14跳突的治疗，目前最佳策略是一线使用特异性的MET-TKI。不同MET-TKI之间没有头对头比较，在选择具体治疗方案时，可参考各研究中不同亚组患者的疗效数据，以及样本量大小和数据稳定性。特泊替尼的VISION研究有较大的样本量，且在一线和后线治疗中显示出优异和稳健的疗效，因此具有相对优势。
对于MET-TKI治疗进展后的患者，建议进行活检和基因重新分型，以寻找可能的治疗靶点。目前，MET-TKI耐药后的继发突变尚缺乏特效抑制剂，小样本研究或个案提示卡博替尼可能对某些耐药患者有效，但这仅是基于有限数据的推测。新药研究方面，EGFR-MET双特异性抗体和MET-ADC展现出一定的疗效，值得进一步关注。对于一线MET-TKI治疗进展的患者，也可考虑采用含铂双药化疗，联合或不联合免疫治疗方案，若患者既往含铂化疗或免疫治疗失败，可考虑其他单药化疗或免疫治疗方案。
金时教授：METex14跳突的耐药需区分靶内突变和靶外突变。在靶内方面，早期药物选择有限时克唑替尼作为起始治疗曾为患者带来获益。对于1a类耐药患者，1b类MET TKI如特泊替尼和卡马替尼已证实具有一定疗效。1b类耐药目前尚无很好的解决方案。卡博替尼在中国尚未上市，且部分患者使用中出现较大不良反应，需谨慎对待。针对靶内治疗，EGFR/MET双抗可能提供新的治疗视角。脱靶耐药方面，包括ADC和其他基于抗体的治疗方法，以及联合化疗或免疫治疗的模式均值得探索。
对于METex14跳突治疗寡进展的患者，当前治疗仍以1b类MET-TKI为主，联合局部治疗或抗血管生成药物，部分患者PFS时间可望小幅延长。个案探索表明，参照EGFR的经典治疗模式，对METex14跳突患者进行综合治疗或许是可行的。
唐可京教授：针对METex14跳突，目前推荐使用Ⅰb型MET TKI，已有5种药物可供选择。未来治疗策略可参考EGFR的治疗模式，探索联合治疗。正在研究中的联合治疗方案包括Ⅰb型抑制剂与EGFR/MET双抗的联合治疗，以及Ⅰb型抑制剂联合化疗，未来还可能探索Ⅰb型抑制剂联合cMET ADC。联合治疗的方案应以Ⅰb型抑制剂作为高效、特异性的主体治疗药物进行进一步开展。
由于METex14跳突相对少见，靶向药物耐药后的研究和治疗策略有限。耐药机制主要分为On Target和Off Target两类。对于Off Target耐药，如存在下游或旁路激活，可考虑联合相应的抑制剂治疗，例如针对KRAS G12C突变或BRAF等靶点的联合治疗。若出现细胞类型转化，如转化为小细胞肺癌，就需考虑转为化疗方案。对于On Target耐药，Ⅰb型抑制剂可克服Ⅰa型抑制剂耐药后出现的G1163R突变。Ⅰb型抑制剂常见的耐药位点包括D1228和Y1230，此时可考虑转换为Ⅱ型MET TKI，然而Ⅱ型MET TKI的中位PFS时间较短，客观缓解率有限，且可能伴随较多的毒副作用。
耐药后的治疗策略，除了明确耐药机制外，还可探索新的治疗方法，如联合双抗、化疗或加入MET ADC等新药临床试验。未来随着新药物和治疗方法的不断涌现，将为METex14跳突患者的全程管理提供更多可能性。
涂海燕教授：对于METex14跳突患者，高选择性MET TKI应作为一线治疗的标准选择。MET-TKI进展后由于缺乏统一的标准治疗方案，免疫联合化疗或化疗联合抗血管生成治疗是可行的方案，PD-L1表达水平可作参考。目前免疫联合化疗仍被视为基础治疗选择，特别是考虑到免疫治疗可能带来长期生存获益。此外，EGFR/MET双抗也进行了联合MET-TKI的探索，但此方案的耐受性尚需进一步研究。整体而言，耐药后的治疗策略没有标准答案。临床上在耐药后更换另一种MET-TKI，也可能再次有效，这表明不同MET TKI之间可能存在差异，需个体化考量。
周承志教授总结：METex14跳突一线治疗首选MET TKI。目前耐药后缺乏统一治疗标准。临床实践中，基于患者具体情况和对药物的耐受性个体化治疗或是提高患者生活质量和生存获益的思路。
笃行致远，寻找破局之道
Q3: 对于EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，您如何评价双靶联合方案？您如何看待未来的治疗格局？
洪少东教授：目前，已有初步证据显示，EGFR TKI联合MET TKI治疗，展现出了不错的疗效。如代表性的II期INSIGHT研究显示特泊替尼与含铂化疗相比改善了MET扩增患者的PFS和OS结局，未来还需进一步的随机对照研究验证。
针对EGFR-TKI耐药患者，目前国内主要采用含铂化疗联合抗血管生成和免疫治疗。然而，这种治疗模式并未根据EGFR TKI耐药后的耐药机制进行患者筛选，对于具有可靶向耐药突变的患者，其疗效未知。尤其是当两条驱动基因通路同时激活时，免疫治疗是否有效值得探讨。EGFR/MET双抗提供了双靶点抑制的新思路，未来可能成为单药治疗的一个选择。此外，含铂双药化疗联合抗血管生成也是可行的治疗模式。针对众多的模式，未来治疗MET继发扩增患者的策略，还需要基于生物标志物来区分不同治疗方案的适用性，以实现精准治疗。
金时教授：对于EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者，当FISH检测显示GCN≥5或MET/CEP7≥2或NGS检测到的高倍数扩增时，治疗方案较为明确，临床上首选的治疗方案是便捷有效的双靶方案。双靶联合治疗在不良反应方面通常是可控的。除了双靶治疗，EGFR/MET双抗提供了单一药物阻断双靶点的可能性，但目前尚未在中国上市，并且双抗的VTE风险仍需密切关注。
涂海燕教授：EGFR-TKI耐药后对于MET扩增的检测是关键。当前，作为金标准的FISH检测的可及性仍需提升，扩增检测的方法学也有待优化，NGS检测的Cut off值需更明确。此外，众多针对此类人群的靶向联合治疗研究应理性开展，可能需基础研究论证联合的内在机制，同时要兼顾联合的安全性，或许某些情况下序贯模式优于联合模式。未来治疗策略的探讨更需阐明机制，如MET继发扩增患者能否从目前EGFR-TKI耐药后的免疫联合方案中获益需要更多临床数据来回答。
周承志教授总结：对MET扩增患者应有靶打靶，治疗策略上要精简以降低不必要的不良反应。在后线治疗阶段，倾向于联合方案。考虑到患者的PS评分可能较差，更需平衡疗效与安全性。
放眼未来，期待传承创新
Q4: 针对MET通路异常，您认为还有哪些未被满足的临床需求或值得探索的方向？
唐可京教授：MET扩增的检测仍待优化，阈值还有待进一步明确。MET融合现有证据提示MET-TKI可能有效，确切疗效值得进一步探索。MET蛋白过表达是另一个潜在的治疗靶点，分为原发MET过表达和EGFR-TKI耐药后继发过表达两种类型。目前，针对MET过表达的免疫组化检测尚未常规开展，且检测试剂的特异性有待提高。对于初诊时MET蛋白过表达的EGFR突变患者，EGFR-TKI联合MET-TKI的疗效尚在研究之中。耐药后MET蛋白继发过表达的意义及其对治疗的影响，包括ADC类药物的潜在作用，仍需进一步的临床研究来阐明。
洪少东教授：对于METex14跳突，目前已有TKI类药物成为标准的一线治疗。未来研究将聚焦于发现继发耐药机制，开发新一代MET TKI，以进一步提高患者获益。同时联合治疗的探索也应持续，但需注意不良反应的叠加问题。MET扩增需要更明确的的cut off值来精准选择获益人群。MET融合极为罕见，开展前瞻性注册临床研究难度较大，未来可能需要基于真实世界的个案报道，积累更多数据进行分析。在新药研发方面，MET靶点有潜力成为双抗或ADC类药物的理想靶点，也是未来进一步探索的方向。
金时教授：单靶点药物具有使用相对简便且其不良反相对可控的优点。期待未来能从药物结构及累积的点突变角度出发升级迭代，设计出可覆盖更多突变靶点以及降低不良反应的下一代MET单靶点药物，进一步提升疗效。
涂海燕教授：目前METex14跳突的治疗效果较为优越。然而，MET变异的检测在临床上仍存在未被充分满足的需求。此外应开展基础研究深入探究MET通路异常的免疫微环境，未来可进一步探索联合免疫治疗使部分患者获得长生存的潜在可能性。
排版编辑：Crystal
苏公网安备32059002004080号
