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【遇见MET】刘基巍教授：聚焦MET异常，剖析EGFR TKI与MET TKI耐药机制

06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET是当下非小细胞肺癌领域的热门研究靶点之一，近年来各种新进展、新理念层出不穷。自2020年FDA批准首个特异性MET抑制剂上市后，MET领域进入精准治疗的时代。高选择性靶向药极大的改善了MET异常晚期肺癌的患者生存预后，推动了临床诊疗实践的变革。“遇见MET”系列访谈系统整理MET常见问题，特邀全国TOP大咖详细解答，最终将汇编成册，以便中青年医师查找并系统了解MET领域知识。本期特邀大连医科大学附属第一医院刘基巍教授进行专访，从耐药机制谈到应对策略，剖析EGFR TKI耐药与MET基因异常之关联，梳理MET TKI耐药机制，为临床治疗方案制定与研究探索提供参考。

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刘基巍

教授博士生导师

大连医科大学附属第一医院
肿瘤学教研室主任，肿瘤学科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-肿瘤心脏病学专家委员会主任委员
CSCO-小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO-黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO-尿路上皮肿瘤专家委员会副主任委员
CSCO-胆道肿瘤专家委员会副主任委员
国家癌症中心黑色素瘤质控委员会副主任委员
国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会专家
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会委员
辽宁省抗癌协会常务理事、化疗专业委会副主任委员
大连医学会肿瘤专科分会前任主任委员、大连肿瘤学会会长

MET基因异常与EGFR-TKI耐药的关系？

刘基巍教授：c-MET，即细胞间质上皮转化因子，是受体酪氨酸激酶家族成员。MET基因位于人类7号染色体长臂，包含21个外显子，主要表达于上皮细胞。MET信号通路的异常激活是肿瘤形成、侵袭性生长和转移的关键因素之一。这种信号通路的异常在多种实体瘤中都有发现，包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌和大肠癌等，对肿瘤的发生和发展起着重要作用。

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图.MET结构及其下游信号通路¹

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET基因异常表现形式包括：MET基因14号外显子跳跃突变，在中国NSCLC患者中的发生率约1%-3%²；MET基因扩增分为原发扩增和继发扩增，一/二代EGFR-TKI获得性耐药患者MET扩增的发生率约为5%-20%^3,4；和MET蛋白过表达等。

MET基因扩增是指该基因拷贝数（gene copy number，GCN）增加，可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，多种实体肿瘤中都有发现。MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后，是EGFR TKI耐药的重要机制之一。在EGFR信号通路被EGFR-TKI抑制时，继发MET基因扩增作为旁路信号途径绕过EGFR激活下游通路导致耐药。不同代EGFR-TKI耐药后出现MET基因扩增比例不尽相同。临床研究表明，当第三代EGFR TKI奥希替尼作为一线治疗时，通过NGS测序对ctDNA分析，MET扩增在15%的患者中检测到。此外，MET扩增也可能代表了对奥希替尼的内在耐药性的潜在机制⁵。

目前，针对EGFR TKI耐药后出现MET扩增，多项临床研究正在探索MET TKI与EGFR TKI的联合治疗策略，并且已有一些相关的报道。卡马替尼联合吉非替尼的Ⅰb/2期研究，报告了首个EGFR-TKI治疗后MET继发耐药的临床数据，显示出良好的整体疗效和安全性⁶。

MET抑制剂的耐药机制？

刘基巍教授：与其他靶向药物一样，MET抑制剂的耐药难以避免。MET-TKI的耐药机制可分为原发性耐药「也称在靶突变（On-target）」和继发性耐药「脱靶突变（Off-target）」两大类。

原发性耐药机制：MET-TKIs通过特定氨基酸上的疏水相互作用而与c-MET的ATP口袋紧密结合。MET抑制剂体外试验研究显示，MET基因中D1288和Y1230突变可能导致Ⅰ型MET-TKIs耐药，L1195和F1200突变可能导致Ⅱ型MET-TKIs耐药，但Ⅰ型和Ⅱ型MET-TKIs之间无交叉耐药现象⁷。另有研究表明HGF/MET的下游信号通路改变，如PI3K信号通路突变，是MET抑制剂原发耐药的潜在机制之一⁸。

继发性耐药机制：在应用MET抑制剂初始治疗有效后，可能出现新的MET结构域改变，从而导致继发性耐药的发生。脱靶突变包括EGFR扩增、KRAS扩增、KRAS突变、PI3K突变等；另外，仍有一部分耐药机制尚不明确，有待进一步研究。Han等报道了1例MET 14外显子突变的晚期肺肉瘤样癌患者应用赛沃替尼治疗后出现耐药，二次活检提示新出现了成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）、EGFR和KRAS基因扩增⁹。此外，Gonzalo Recondo等从基因组学的角度进行研究发现，KRAS 突变也与MET-TKIs的耐药性有关。KRAS G12D 突变可导致对MET-TKIs的耐药¹⁰。

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图. MET-TKIs耐药机制

由于不同类型MET TKI具有不同的耐药机制，并且对于不同耐药突变的敏感性也有差别，因此在临床实践中，我们常序贯使用不同类型的MET TKI来克服这种耐药，以期达到更优的临床缓解效果。具体而言，D1228和Y1230残基在激酶域的突变影响I型MET TKI与MET蛋白的结合，从而导致耐药，但大部分II型MET TKI对这两组耐药突变均敏感。而II型MET TKI的常见耐药突变发生在L1195和F1200残基上，Ib型MET TKI对此突变敏感，而Ia型MET TKI对此疗效不佳。

参考文献

1. Recondo, G., et al., Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov, 2020. 10(7): p. 922-934.
2. Guo R, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.
3. Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.
4. Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.
5. Wu, L., et al., Development of EGFR TKIs and Options to Manage Resistance of Third-Generation EGFR TKI Osimertinib: Conventional Ways and Immune Checkpoint Inhibitors. Front Oncol, 2020. 10: p. 602762.
6. Wu YL, et al. J Clin Oncol. 2018;36:3101-9.
7. Fujino, T., et al., Sensitivity and Resistance of MET Exon 14 Mutations in Lung Cancer to Eight MET Tyrosine Kinase Inhibitors In Vitro. J Thorac Oncol, 2019. 14(10): p. 1753-1765.
8. Jamme, P., et al., Alterations in the PI3K Pathway Drive Resistance to MET Inhibitors in NSCLC Harboring MET Exon 14 Skipping Mutations. J Thorac Oncol, 2020. 15(5): p. 741-751.
9. Han, S., et al., Response and acquired resistance to savolitinib in a patient with pulmonary sarcomatoid carcinoma harboring MET exon 14 skipping mutation: a case report. Onco Targets Ther, 2019. 12: p. 7323-7328.
10. Recondo, G., et al., Molecular Mechanisms of Acquired Resistance to MET Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with MET Exon 14-Mutant NSCLC. Clin Cancer Res, 2020. 26(11): p. 2615-2625.

责任编辑： tengy
排版编辑：winnie