2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到徐州医科大附属医院桑威教授，就EB病毒（EBV）相关疾病话题的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。
徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会青年委员会副主任委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”“333”人才培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
国家自然科学基金评审专家
Abstract S305：CAR-T细胞治疗复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤中的CMV/EBV感染分析
标题：CMV/EBV INFECTIONS IN CAR-T THERAPY FOR RELAPSED/REFRACTORY T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOMA
作者：Jing Pan, et al.
研究背景
靶向CD7或CD5的CAR-T细胞疗法已显示出对复发/难治性（R/R）T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者具有疗效。然而，严重的巨细胞病毒（CMV）和EBV感染是较大的治疗风险，这可能与CAR-T细胞引起的T细胞耗竭有关。
研究目的
探索CMV和EBV感染相关的相关因素及风险应对策略。
研究方法
本研究基于三个临床研究队列数据：自体CD7 CAR-T（Ⅰ期）、供体来源的CD7 CAR-T（Ⅰ/Ⅱ期）以及供体来源的CD5 CAR-T（Ⅰ期）数据。所有患者或其监护人在筛选前均提交了书面知情同意书。感染等级按CTCAE 5.0版分级。单因素分析采用非参数检验，多因素分析采用logistic回归。
研究结果
从2020年7月到2023年9月，114例临床试验患者被纳入分析。25例患者（22%）感染CMV，17例（15%）感染EBV，其中6例患者同时感染CMV和EBV。输注后30天内，观察到2例（2%）1级CMV感染和2例（2%）1级EBV感染。
在42例接受SCT的患者中，总T细胞计数恢复到正常水平的有9例（21%），中位恢复时间为6.2个月。其中，7例（17%）患者在SCT后中位1.1个月感染CMV（1例严重），7例（17%）患者在SCT后中位2.1个月感染EBV（1例严重）。
在未接受巩固性SCT的65例患者中，总T细胞计数恢复到正常水平的有14例（22%），中位恢复时间为1.3个月。其中，16例（25%）患者在中位2个月时感染CMV（6例严重），8例（12%）患者在中位1.1个月时感染EBV（4例严重）。
几乎所有患者均出现总T细胞和CD4+ T细胞缺乏，感染患者中的总T细胞计数和CD4+ T细胞计数在输注后第30天的中位水平分别为170/μL和28/μL，低于非感染患者（P=0.036）。11例移植后可检测到CAR-T细胞的患者中，7例发生病毒感染，提示SCT后发生的感染可能与CAR-T细胞的持久性有关。通过多变量分析，发现T细胞缺乏与病毒感染独立相关（P=0.029）。
图1.
Abstract PB3200：Tabelecleucel获得上市许可后在欧洲真实世界治疗EBV阳性移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）的安全性和有效性的观察性研究
标题：TRIAL IN PROGRESS: OBSERVATIONAL, POST-AUTHORISATION SAFETY STUDY TO DESCRIBE SAFETY AND EFFECTIVENESS OF TABELECLEUCEL IN PATIENTS WITH EBV+ PTLD IN A REAL-WORLD SETTING IN EUROPE
作者：Denjean F, et al.
研究背景
PTLD发生在造血干细胞移植（HCT）或实体器官移植（SOT）后。Tabelecleucel (Tab-cel) 是第一个获准在欧洲用于治疗R/R EBV+ PTLD的现货型异体EBV特异性T细胞治疗。Tab-cel获得附条件批准上市，是基于ALLELE研究的积极结果，：一项全球、多中心、开放标签的3期试验（NCT03394365）的初步结果，显示该产品在HCT和SOT患者中的客观缓解率（ORR）分别为50.0%和51.7%，并且具有良好的安全性。基于这一关键试验的数据，欧洲启动了一项上市后安全性研究（PASS），以观察Tab-cel在真实世界中治疗EBV+ PTLD患者的安全性和有效性数据。
研究目的
在真实世界中探索Tab-cel上市后治疗EBV+ PTLD的多中心、安全性观察性研究，欧洲所有接受上市后Tab-cel治疗的患者将被纳入分析。
研究方法
本研究主要研究终点是描述在真实世界中使用Tab-cel治疗的EBV+ PTLD患者的安全性。次要研究终点包括描述Tab-cel有效性、患者人群和治疗模式（包括Tab-cel的剂量和时间表）分析。每个纳入患者从首次接受用药开始随访3年。
研究结果
德国是首个参与并启动的研究中心，研究结果预计将在年底公布。
Abstract PB3193：一项在欧洲拓展临床研究（EAP）下使用同种异体EBV特异性T细胞免疫疗法（Tabelecleucel）治疗EBV阳性PCNS PTLD患者的有效性和安全性结果
标题：PROMISING EFFECTIVENESS AND SAFETY OUTCOMES IN PATIENTS WITH EBV+ PCNS PTLD TREATED WITH ALLOGENEIC EBV-SPECIFIC T-CELL IMMUNOTHERAPY (TABELECLEUCEL) UNDER AN EXPANDED ACCESS PROGRAM (EAP) IN EUROPE.
作者：Choquet S, et al.
研究背景
R/R EBV+ PTLD预后不良，HCT或SOT后的R/R EBV+ PTLD预后较差，估计的总生存期（OS）分别仅为0.7个月和4.1个月。Tab-cel作为第一个获批的现货型同种异体EBV特异性T细胞免疫疗法，在利妥昔单抗±化疗治疗失败的EBV+ PTLD中显示出较好的临床获益和安全性。原发性中枢神经系统（PCNS）的EBV+ PTLD是一种严重且罕见的疾病，缺乏有效治疗方法，存在较大的临床需求。
研究目的
Atara Bio在欧洲拓展的EAP研究包括EBV+ PTLD，该研究目的在于评估的Tab-cel治疗R/R EBV+ PCNS PTLD患者的有效性和安全性数据，这些患者在2020年9月至2022年12月期间签署了知情同意。
研究方法
对于签署知情同意的患者，根据EAP临床实践，收集基线数据进行分析。在首次给药后进行至少两年的生存随访，截访时间2024年5月。患者接受每周3次的输注周期，目标剂量为 2×106 /kg。由主治医师根据当地医院标准进行临床疗效评估。研究主要终点是安全性、ORR和OS。
研究结果
4例患有R/R EBV+ PCNS PTLD的患者（2例为HCT后；2例为SOT后）接受了Tab-cel治疗。所有患者均在利妥昔单抗+化疗失败后接受治疗，且中位既往治疗线数为2线，中位治疗周期和剂量分别是2个周期和6个剂量。ORR为75.0%，至中位缓解时间（TTR）为1.1个月，1年OS率为75%。
未报告任何与治疗相关的威胁生命的治疗相关不良事件（TEAE），也未报告任何严重的治疗相关神经毒性、器官排斥、移植物抗宿主病（GVHD）等发生。
表1. 关键疗效终点
Abstract P2114：成人系统性慢性活动性EBV感染的临床特征和预后因素：基于日本注册数据的回顾性分析
标题：CLINICAL FEATURES AND PROGNOSTIC FACTORS OF ADULT SYSTEMIC CHRONIC ACTIVE EPSTEIN-BARR VIRUS DISEASE: A RETROSPECTIVE ANALYSIS USING JAPANESE REGISTRY DATA
作者：FUSEYA A, et al.
研究背景
系统性慢性活动性EBV感染（sCAEBV）是一种难治性疾病，其中EB病毒持续感染T细胞和NK细胞，导致系统性慢性炎症和克隆性增殖。sCAEBV患者主要来自东亚。最初，sCAEBV被认为是一种儿童疾病，但日本全国调查报告显示，超过一半的sCAEBV患者是成人。根据该报告，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可用的治愈治疗。此外，成年患者的预后比儿童患者差。
研究目的
本研究旨在阐明日本成人sCAEBV的病理生理学特征，并探讨其预后不良的因素。
研究方法
利用日本厚生劳动省的注册数据，分析了圣玛丽安娜医科大学医院和东京医科牙科大学医院的患者，这两所医院是日本sCAEBV患者数量最多的两家机构。患者在满足以下四个条件时被诊断为sCAEBV：（1）系统性炎症症状持续超过3个月，（2）外周血中EBV-DNA载量升高（> 102.5拷贝/毫克DNA），（3）T细胞或NK细胞中的EB病毒感染，以及（4）不同于其他已知疾病。诊断标准符合WHO分类中sCAEBV的定义。
研究结果
分析了58例患者。诊断时的年龄在18到64岁之间（中位年龄为34岁），男性/女性比例为30/28。EBV感染细胞在25例患者中为CD4阳性，在8例患者中为CD8阳性，在19例患者中为CD56阳性。2例患者为CD56阴性NK细胞。3例患者同时感染了T细胞和NK细胞。1例患者被确定为CD4和CD8双阳性细胞。没有患者有传染性单核细胞增多症的病史。
4例患者由水疱疫苗性淋巴增殖性疾病发展而来，患者的CD4阳性细胞均被感染。6例患者由严重的蚊虫叮咬过敏发展而来，在这6例患者中，3例患者的感染细胞为CD4阳性细胞，另外3例患者为CD56阳性细胞。3年生存率（3y-OS）为45.9%。48例患者接受了allo-HSCT，结果3年生存率为53.9%。诊断时ALT高于机构标准值两倍（P<0.001），血小板计数低于50,000 /μL（P<0.05），和sIL-2R高于2500 U/mL（P<0.005）的患者在allo-HSCT后的3年生存率显著降低。血浆中检测到EBV-DNA的患者的3年生存率趋势较低。在多变量分析中，高ALT水平与不良预后相关（P<0.005）。
Abstract P1439：针对EBV相关血液肿瘤的树突状细胞疫苗（KSD-101）：一项正在进行的Ⅰ期临床研究
标题：DENDRITIC CELL-BASED VACCINES (KSD-101) AGAINST EBV- ASSOCIATED HEMATOLOGIC NEOPLASMS: RESULTS FROM AN ONGOING PHASE I CLINICAL STUDY
作者：Li C, et al.
研究背景
EBV感染了全世界超95%的人口。世卫组织确认EBV是第一个与人类肿瘤相关的致瘤病毒，EBV相关的血液肿瘤严重威胁人类健康。KSD-101是一种首创的自体树突状细胞（DC）疫苗，针对EBV相关的血液系统肿瘤。
研究目的
旨在评估KSD-101的安全性和有效性（NCT05635591）。主要终点是评估耐受性、安全性、剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。次要终点是探索临床疗效和免疫反应。
研究方法
将招募对常规治疗无效或复发的EBV相关血液肿瘤患者。患者将接受KSD-101单药治疗，通过皮下注射，每2周一次，共进行3~5次疫苗接种，无需预处理的淋巴细胞清除或预防性药物。研究采用3+3剂量递增设计。
研究结果
截至2023年10月30日，9例患者接受了至少3剂KSD-101。在剂量递增阶段，3例患者接受了每剂5.0×106细胞，2例患者接受了每剂7.5×106细胞。每剂5.0×106细胞应用于扩展阶段。在所有患者中，未发现DLT或MTD。疫苗接种耐受性良好。患者经历的KSD-101相关毒性包括发热（≤2级）、注射部位反应（1级）、淋巴结肿大（1级）和淋巴细胞计数增加（1级）。
在5例可评估疗效的患者中（1例因早期疾病复发被排除，2例尚未达到疗效评估时间，1例因其他原因未被纳入），ORR为100%，完全缓解（CR）率为100%，包括1例AITL（EBV感染T、B、NK细胞）、1例CAEBV（EBV感染T、NK细胞）、2例NK/T细胞淋巴瘤（1例EBV感染B、NK细胞，1例EBV感染NK细胞）和1例DLBCL（外周T细胞淋巴瘤转化，EBV感染B、NK细胞）。
接种疫苗后，研究人员发现CD3+CD8+ T细胞中的EBV特异性T细胞峰值比例（平均2.47%）显著增加（P<0.05），相比基线（平均0.30%），并且免疫细胞的峰值数量也增加，例如B细胞（P<0.05，平均增加27.51倍）、NK细胞（P<0.01，平均增加1.68倍）和CD8+ T细胞（P<0.05，平均增加2.38倍）。此外，还发现Tregs的谷值数量显著减少（P<0.001，平均减少至53.05%）。
Abstract P1376：EB病毒相关PTLD继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的临床表现、风险因素及临床结局
标题：CLINICAL MANIFESTATIONS, RISK FACTORS, CLINICAL OUTCOMES OF SECONDARY HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS AFTER EBV- RELATED POST-TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS.
作者：Liu D, et al.
研究背景
EBV-PTLD是allo-HSCT后的一种并发症。淋巴瘤和EBV感染都是继发性HLH（sHLH）的常见原因，sHLH也是allo-HSCT后的一种罕见但严重的并发症。然而，目前仅有个案报告描述了allo-HSCT受者中EBV-PTLD后继发的sHLH，且其临床表现、风险因素及患者结局尚不明确。
研究目的
旨在确定接受allo-HSCT患者中EBV-PTLD后继发sHLH的临床表现，并比较有无sHLH的EBV-PTLD患者的特征和临床结局。
研究方法
本研究基于北京大学血液研究所（PUIH）的移植数据库进行，纳入了2023年1月1日至2023年12月31日期间诊断为EBV-PTLD并继发sHLH的11例患者。同期未发生sHLH的EBV-PTLD患者作为对照。主要研究终点为PTLD相关死亡率，次要终点为OS率。
研究结果
11例患者在EBV-PTLD后发生了sHLH。allo-HSCT至PTLD诊断的中位时间为69天（范围：39~98天），PTLD至HLH发生的中位时间为5天（范围：2~101天）。HLH最常见的表现是铁蛋白升高（100%）和可溶性CD25抗原升高（100%），其次是全血细胞减少症（91%）、发热（82%）、高甘油三酯血症（82%）和乳酸脱氢酶升高（82%）。
sHLH最常见的治疗方法是皮质类固醇治疗（100%），其次是依托泊苷（63.6%）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG, 45.5%）和鲁索替尼（27.3%）。在诊断为sHLH后，9例患者（81.8%）死亡，从sHLH发生到死亡的中位时间为10天（范围：3~21天）。
体温≥39.6℃、高水平EBV DNA血症（>105 拷贝/ml）和T/NK细胞中高水平EBV增加了EBV-PLTD后发生sHLH的风险。在具有上述三种风险因素的患者中，sHLH的发生率可高达77.8%。EBV-PTLD患者中有无sHLH的100天PTLD相关死亡率分别为84.1%和8.3%，OS率分别为15.9%和91.7%。
排版编辑：Mathilda
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