卵巢癌是女性癌症相关死亡的第五大常见原因，在所有妇科恶性肿瘤中，卵巢癌的 5 年生存率最低。组织因子途径抑制因子2(TFPI2) 是胃癌、结直肠癌和肝细胞癌等多种癌症的抑癌基因。研究显示，TFPI2 可作为卵巢透明细胞癌 (OCCC) 的诊断标志物，区分卵巢癌与其他类型的卵巢肿瘤。虽然关于TFPI2诊断准确性的证据越来越多，但卵巢癌患者术前血清 TFPI2 水平与预后的相关性尚不明确。近期，日本研究者开展的一项研究探讨了血清 TFPI2 与卵巢癌预后的相关性，结果显示，TFPI2可作为卵巢癌患者总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的预后标志物。
研究方法
该回顾性研究从奈良医科大学医院招募了256例于2008年1月至2022年1月确诊的卵巢癌患者。纳入标准为：i）病理诊断为卵巢癌；ii）接受过治疗，不仅仅是支持治疗。排除标准为：i）合并其他恶性肿瘤；ii）孕妇；iii）患有严重合并症。收集患者年龄、体重指数 (BMI)、生育次数、更年期状况、组织学类型和 FIGO 分期数据。使用荧光或免疫组化对部分蛋白质进行定量检测，包括 TFPI2、CA125、CA19-9和癌胚抗原（CEA）。单变量和多变量分析仅纳入年龄、BMI、绝经状况和肿瘤标志物水平等术前可评估的变量。使用受试者工作特征 (ROC) 曲线确定 TFPI2、CA125、CA19-9 和 CEA 水平预测 OCCC 和非 OCCC患者OS 的最佳截断值。使用 Kaplan-Meier法和对数秩检验评估生存率和基于不同预后因素的生存差异。使用 Cox 比例风险回归模型对单变量分析具有显著差异的PFS 和 OS 预后因素进行多变量分析。P<0.05定义为具有统计学意义。
研究结果
患者基线特征
研究共纳入256 名卵巢癌患者，中位年龄为 60 岁（范围：22-88 岁）。中位随访时间为 52.4 个月（范围：0.8-190.8 个月）。FIGO I 期或 II 期患者121 例（47.3%），III 期或 IV 期患者135 例（52.7%）（表1）。其中浆液性卵巢癌109例（42.6％），黏液性卵巢癌40例（15.6％），子宫内膜样癌15例（5.9％），OCCC 66例（25.8％），其他26例（10.2％）。其他组织学类型包括卵巢癌肉瘤、恶性Brenner瘤、浆黏液性癌、混合上皮性肿瘤、神经内分泌癌和未分化癌。术前血清 TFPI2、CA125、CA19-9 和 CEA 的中位水平分别为 219.0（82.5-5,824.2）pg/ml、278.6（0.5-43,170.9）U/ml、21.5（0.0-217,474.9）U/ml和 2.1（0.4-142.9）ng/ml。
表1. 患者基线特征
治疗
共163 名 (63.7%) 患者接受了初始肿瘤细胞减灭术（PDS），75 名 (29.3%) 患者接受了间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）。184 名 (71.9%) 患者实现最佳手术（残余肿瘤直径小于1cm），72 名 (28.1%) 患者手术效果不理想（残余肿瘤直径≥1cm）。256 例患者中，106 例（41.4%）患者进行淋巴结清扫，150 例（58.6%）患者未进行淋巴结清扫。
表2. 手术治疗类型
辅助一线化疗方案以 TC 方案为主（198 例，77.3%）。其余患者中，大多数接受了含铂化疗，包括多西他赛和卡铂（5 例，2.0%）、TC 和贝伐珠单抗（5 例，2.0%）、剂量密集 TC 方案（5 例，2.0%）、TC周疗（2 例，0.8%）、伊立替康和顺铂治疗（2 例，0.8%）。2 例患者（0.8%）接受了紫杉醇周疗，1例患者（0.4%）接受了多西他赛和吉西他滨治疗。36 例患者（14.1%）未接受辅助化疗。
非 OCCC 分析
Youden 指数分析显示TFPI2 预测非 OCCC患者OS 的截断值为 201 pg/ml[曲线下面积 (AUC)，0.646；敏感度，73.1%；特异度，59.8%；95%置信区间 (CI)，0.568–0.724]，而 CA125 的截断值为 394 U/ml（AUC，0.648；敏感度，69.2%；特异度，60.7%；95% CI，0.569–0.727；图1)。ROC 曲线显示CA19-9 和 CEA与 OS 呈负相关。TFPI2 <201和≥201 pg/ml分别定义为阴性和阳性。同样，CA125<394 和 ≥394 U/ml 分别定义为阴性和阳性。
图1. 术前血清 TFPI2、CA125、CA19-9 和 CEA 水平预测非 OCCC 患者OS的ROC曲线
单变量分析显示，TFPI2 ≥201 pg/ml患者PFS（p<0.001）和 OS显著改善（p<0.001）（图2）。
图2. 根据术前血清TFPI2水平分层的非OCCC患者的PFS（A）和OS（B）
单变量分析显示：年龄≥60岁、绝经、TFPI2≥201 pg/ml和CA125≥394 U/ml是显著影响PFS和OS的因素。Cox多因素分析显示TFPI2是显著影响非OCCC患者OS的独立预后因素（表3）。
表3. 非OCCC患者PFS和OS预后因素的单变量和多变量分析结果
OCCC 分析
Youden指数计算的TFPI2预测OS的截断值为255 pg/ml（AUC，0.653；敏感度，87.5%；特异度，55.2%；95%CI，0.494–0.812），CA125预测OS的截断值为363 U/ml（AUC；0.655，敏感度；62.5%，特异度；82.8%，95%CI；0.421–0.890；图3)。TFPI2<255 和≥255 pg/ml 分别定义为阴性和阳性；CA125<363 和≥363 U/ml分别定义为阴性和阳性。
图3. 术前血清 TFPI2、CA125、CA19-9 和 CEA 水平预测OCCC患者OS的ROC曲线
单变量分析显示，TFPI2 ≥255 pg/ml 与 PFS（p<0.001）和 OS（p=0.036）改善显著相关（图4）。
图4. 根据术前血清TFPI2水平分层的OCCC患者的PFS（A）和OS（B）
单因素分析显示TFPI2≥255 pg/ml和CA125≥363 U/ml是显著影响PFS的因素。BMI≥25、TFPI2≥255 pg/ml和CA125≥363 U/ml是显著影响OS的因素。Cox多因素分析，仅TFPI2是显著影响OCCC患者PFS的独立预后因素（表4）。
表4. OCCC患者PFS和OS预后因素的单变量和多变量分析结果
研究结论
该研究首次证实了术前血清高TFPI2 水平与卵巢癌进展相关。TFPI2 水平≥201 pg/ml是预测非 OCCC 患者 OS的截断值，≥255 pg/ml是预测 PFS的截断值。虽然单变量分析结果显示 OCCC 和非 OCCC 的 OS 和 PFS 均存在显著差异，但多变量分析结果显示TFPI2水平仅与OCCC患者PFS 和非 OCCC患者OS显著相关。本研究结果强调TFPI2可作为预测卵巢癌预后的潜在有效生物标志物。
Maehana T, Kawaguchi R, Nishikawa K, Kawahara N, Yamada Y, Kimura F. Investigating the efficacy of tissue factor pathway inhibitor‑2 as a promising prognostic marker for ovarian cancer. Oncol Lett. 2024 May 8;28(1):302.
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