乳腺癌是威胁女性健康的最主要的恶性肿瘤。在中国，约60%的乳腺癌患者为激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）[1]，其中，约 40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[2]。PIK3CA突变可导致PI3K信号通路异常激活，刺激肿瘤增殖、转移和侵袭，并且与乳腺癌治疗耐药密切相关，从而使临床治疗更具挑战性。Inavolisib是中国首个且目前唯一高选择性PI3Kα抑制剂，此前在第46届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中公布的Ⅲ期临床试验INAVO120研究取得了阳性结果[3]。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，INAVO120研究更新了无进展生存期（PFS2）数据[4]，为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了治疗新选择。
2023 SABCS：PFS超双倍获益，INAVO120研究首次分析结果亮眼
INAVO120研究（NCT04191499）是一项全球、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群 vs 安慰剂联合哌柏西利和氟维司群治疗在PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
研究共入组了325例经组织或ctDNA检测确定为PIK3CA突变，在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展，且既往未接受过针对局晚/转移性疾病治疗的HR+/HER2-患者，并按1：1被随机分配至试验组进行Inavolisib（9mg po qd）+哌柏西利（125mg po qd, D1-D21）+氟维司群（500mg im C1D1/15，Q4W）治疗或对照组进行安慰剂（po qd）+哌柏西利（125mg po qd, D1-D21）+氟维司群（500mg im C1D1/15，Q4W）治疗，直至进展或者毒性不耐受或缺乏临床获益。研究的主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等。（图1）
图1 研究设计
试验组的中位治疗时长9.2个月后，42%的患者仍然在接受Inavolisib治疗；而对照组在中位治疗5.6个月后，30%的患者仍然在接受安慰剂治疗[3]。中位随访21.3个月时，两组的中位PFS分别15.0个月 vs 7.3个月（分层HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59；p<0.0001）。试验组显著延长患者PFS达7.7个月，实现超双倍获益，降低疾病进展或死亡风险达57%[3]。且各亚组获益一致——无论是在不同区域如亚洲、北美/西欧、其他，还是在绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组中，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗的患者均观察到与总人群一致的获益[3]。
图2 主要研究终点PFS（研究者评估，中位随访21.3个月）
虽然试验组的中位OS尚未达到NE（范围：27.3，NE），但已可见到明显的OS获益趋势。ORR和CBR也观察到明显优势，试验组的ORR达58.4%，较对照组提高了33.4%（58.4% vs. 25.0%）；CBR达75.2%，较对照组提高了28.2%（75.2% vs. 47.0% ）[3]。
安全性方面，临床最常见的任意级别不良反应（AE）为中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎/黏膜炎症、皮疹和腹泻。Inavolisib联合哌柏西利和氟维司群的安全性特征可管理，安全性特征与单个药物一致，且在每个药物的最大耐受剂量（MTD）上未发现新的安全性信号[3]。
基于INAVO120研究的积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Inavolisib三联疗法突破性疗法认定（BTD），受理Inavolisib的上市申请，并授予其优先评审资格。Inavolisib亦被纳入中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）优先审评通道，这将大大加快其审评进程，缩短评审时限，为药品的加速上市起到关键作用。
2024 ASCO：Inavolisib三联疗法带来持续获益
本次ASCO会议中，INAVO120研究更新了额外的疗效数据，并详细分析了安全性数据及患者报告结果（PRO）数据。结果显示[4]，中位随访21.3个月时，两组的中位PFS2（从随机分组到下一步治疗结束的时间）分别为24.0个月 vs 15.1个月（分层HR=0.54，95%CI：0.38-0.77）（图3），充分证实了Inavolisib联合治疗对后续治疗的持久影响，PFS2提示了患者的远期生存获益，为临床治疗决策提供有价值的参考。两组分别有40.4%（65/161）和50.0%（82/164）接受后续治疗，其中试验组中61.5%（40/65）的患者接受化疗，对照组中73.2%（60/82）的患者接受化疗。两组至首次化疗的时间（TTFC）分别为NE vs 15.0个月（未分层HR=0.54，95%CI：0.38-0.78）（图4）。可见Inavolisib三联疗法的使用与疾病进展后的持续获益相关。该治疗方案可以延迟包括化疗在内的后续治疗需求长达8.9个月，充分显示出基于Inavolisib治疗的临床益处。
图3 PFS2结果
图4 TTFC结果
安全性方面，临床报告的关键不良反应（AE）包括高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎/黏膜炎症。对照组中报告的AE均为1-2级，试验组报告了3级的高血糖、腹泻、口腔炎/黏膜炎症。试验组中，高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎/黏膜炎症的中位发生时间分别为7、15、29和13天（图5）。严重血糖和口腔炎事件比例低：≥3级高血糖发生率5.6%，口腔炎和黏膜炎5.6%。因高血糖、口腔炎和黏膜炎而停药的患者比例均为0.6%（各1例），因任何AE而停用Inavolisib的比例仅为6.2%[4]。
图5 关键AE的发生时间
PRO方面，简短疼痛量表（BPI-SF）评估的疼痛严重程度数据分析可见，与对照组相比，试验组患者确认达到最严重疼痛的时间更晚（30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74，95%CI：0.48-1.13）[4]。两组大多数患者报告的最严重的不良反应水平均为中等或更低。与对照组相比，试验组患者发生腹泻、口腔溃疡、皮疹的严重程度更高。但大多数患者对治疗相关AE的担心程度为“完全没有”或“有一点”，且两组患者在治疗期间均保持了日常功能和健康相关的生活质量，加用Inavolisib并未对患者产生不良影响。因高血糖、腹泻、皮疹和口腔炎/黏膜炎症而停用Inavolisib的患者数量极少，进一步证实Inavolisib具有可控的安全性和良好的耐受性。
未来可期：Inavolisib三联方案重塑复发内分泌耐药PIK3CA突变HR+乳腺癌治疗格局
PIK3CA突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌中最常见的突变基因。相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后通常较差，且对传统内分泌和化疗的响应不佳。近年来，随着临床对PIK3CA突变认知的不断深入，Inavolisib等PI3Kα抑制剂在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中逐渐崭露头角。尽管国外已有药物获批用于PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗，但中国尚无针对此类患者的PI3K抑制剂获批上市。PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床治疗需求远未被满足。
Inavolisib是中国首个且唯一高选择性PI3Kα抑制剂，可通过三药联合三重阻断信号通路，逆转或延缓耐药，精准切中PIK3CA突变患者内分泌治疗耐药患者的临床需求，开辟了PIK3CA突变、内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗新格局。继2023 SABCS上以超双倍获益的PFS亮相后，INAVO120研究于此次2024 ASCO上，再携PFS2的惊艳数据引起了高度关注与广泛讨论。
此外，Inavolisib三联疗法的安全性数据同样亮眼，更新的INAVO120研究数据显示，Inavolisib三联疗法安全易管理，与现有标准治疗相比未发现新的安全性事件。且Inavolisib的加用在不影响患者日常功能和生活质量、不增加治疗负担的同时，能延长患者疼痛恶化的平均时间达12.8个月。
可以说，Inavolisib三联疗法为PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者提供了一种新的、更有效的治疗选择，并有望成为这类患者的一线标准治疗模式。期待Inavolisib尽早上市可及，为更多国内乳腺癌患者带来精准靶向治疗获益。同时，也期待临床高度重视PIK3CA突变检测，建立标准化PIK3CA检测临床路径，致力于为每一位突变患者提供更优的精准诊疗方案。只有病理、临床实现双向奔赴，才能携手同行，共同绘就PIK3CA突变乳腺癌精准治疗时代的全新蓝图。
1] 郑莹, 等. 中国癌症杂志, 2013(08):10-18.
[2] N Vasan, et al.Ann Oncol.2019 Dec 1;30(Suppl 10):x3-x11.
[3] Jhaveri KL, et al. 2023 SABCS INAVO120
[4] Dejan Juric, et al. 2024 ASCO INAVO120
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