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【2024 ASCO深度解读】程颖教授：小细胞肺癌免疫治疗领域重磅研究进展与未来方向

06月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2024年5月31日~6月4日在美国芝加哥火热召开。本次年会吸引了来自全球各地的肿瘤学专家，共同探讨最新科研成果和临床研究进展。在小细胞肺癌（SCLC）领域有众多研究成果竞相争艳本次盛会。【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院程颖教授深度剖析SCLC领域重磅研究进展与未来研究方向。

程颖

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴

卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO)副理事长
国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

近年来，免疫治疗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域取得了快速发展，并已成为ES-SCLC患者的一线标准疗法。相比广泛期，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）进展缓慢，您认为LS-SCLC的治疗困境有哪些？以及免疫治疗在该领域有哪些探索空间？

程颖教授：LS-SCLC是一种潜在可治愈的疾病，大约1/3患者的生存超过5年，但是30余年来，同步放化疗作为LS-SCLC的标准治疗模式没有改变，如何进一步提升疗效，让更多患者实现长期生存依然面临挑战。免疫治疗的兴起，改变了ES-SCLC的治疗格局，让12%的患者可以长期生存，与化疗时代不足2%的5年生存率相比，实现了飞跃。因此，免疫治疗成为研究者改善LS-SCLC治疗现状的希望，成为LS-SCLC重要的研究领域。

同步放化疗后的免疫巩固治疗和在诱导治疗中介入免疫治疗成为LS-SCLC两个主要的探索方向。在免疫巩固治疗领域，在ADRIATIC研究中我们看到度伐利尤单抗巩固治疗获得无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的显著改善，结果证实这种治疗模式能够让LS-SCLC获益。除PD-1或者PD-L1抑制剂巩固治疗相关研究之外，研究者也正在探索新的免疫治疗药物巩固治疗的疗效和安全性。BTLA-4抑制剂能够恢复T细胞功能，增强TCR信号，BTLA-4抑制剂Tifcemalimab联合特瑞普利单抗已在复发SCLC中观察到良好的抗肿瘤活性，研究者开始探索Tifcemalimab联合特瑞普利单抗在完成同步放化疗之后未进展LS-SCLC患者进行巩固治疗的疗效和安全性。Tarlatamab是一款靶向DLL3的双特异性T细胞连接器，2024年5月17日，FDA已批准tarlatamab用于铂类化疗期间或之后进展小细胞肺癌的治疗。Tarlatamab在SCLC患者中疗效出色，而tarlatamab对比安慰剂巩固治疗LS-SCLC的III期随机对照研究也正在开展中。

在免疫治疗从诱导治疗开始介入的研究领域，从目前几项小样本的探索中，我们观察到这种治疗模式显示良好的安全性，同时具有初步的疗效。我们中心牵头开展了阿得贝利单抗联合同步放化疗的3期随机对照研究正在进行中，第一周期化疗同步给予阿得贝利单抗，第三周期开始时介入胸部放疗，研究分为安全导入和随机对照两部分。安全性导入部分纳入28例患者，该研究已在今年ELCC大会上报告了相关结果，最常见的不良事件（AE）是血液学毒性，治疗相关肺炎的发生率为14.3%，均为2级，没有不可预期的AE发生，中位PFS达到17.9个月，2年OS率为64.3%，诱导部分研究数据支持进一步开展随机对照临床研究，目前该研究已完成入组。我们中心开展的另一项研究是斯鲁利单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC的国际多中心3期随机对照研究，同样从第一周期开始介入斯鲁利单抗和化疗，第二周期开始胸部放疗，这项研究国内部分已完成入组。除了免疫联合同步放化疗之外，LS-SCLC围手术期相关免疫治疗也在探索中。

今年ASCO大会上，ADRIATIC研究将在全体大会上重磅公布研究结果。日前企业官网显示，该研究达到了PFS和OS双重主要终点。请您解读该研究在研究设计及研究结果方面有哪些亮点？

程颖教授：ADRIATIC研究是一项国际多中心3期研究。研究纳入同步放化疗后未进展的LS-SCLC患者，进行巩固治疗。研究分为三个治疗组，分别为度伐利尤单治疗组、度伐利尤单抗联合Tremelimumab治疗组、安慰剂治疗组，至多治疗2年。主要终点为度伐利尤单对比安慰剂治疗组的PFS和OS，PFS和OS均从随机治疗开始计算。

这项研究共纳入来自19个国家的730例患者。今年ASCO会议上研究者公布了度伐利尤单抗和安慰剂组的首次期中分析结果。度伐利尤单抗组和安慰剂组分别纳入264例和266例患者，其中近50%的患者为亚裔人群，超过85%的患者为III期，诱导治疗阶段获得完全缓解（CR）的患者大约占12%，获得部分缓解（PR）的患者约占75%，约一半患者接受了PCI治疗。OS中位随访37.2个月，两组中位的OS分别为55.9个月和33.4个月（HR=0.73，95%CI:0.57–0.93，P=0.0104），试验组和对照组的24个月OS率分别为68.0%和58.5%，36个月OS率分别为56.5%和47.6%，度伐利尤单抗维持治疗可以显著改善LS-SCLC的生存。PFS中位随访时间为27.6个月，中位PFS分别为16.6和9.2个月（HR=0.76，95% CI:0.61–0.95，p=0.0161），24个月的PFS率分别为46.2%和34.2%，度伐利尤单抗巩固治疗同样可以显著改善LS-SCLC的PFS。安全性方面，两组之间≥3级AE发生率相似，分别为24.3%和24.2%，irAEs发生率度伐利尤单抗组为31.9%，3/4级的irAEs的发生率为5.3%，与ES-SCLC免疫一线治疗的发生率相似。

ADRIATIC研究设计将更多的权重放在度伐利尤单抗和安慰剂巩固治疗的比较上，而且兼顾PFS和OS两方面的获益；研究也考虑到人群的适用性，纳入亚裔和非亚裔人患者比例相似。从研究结果看，度伐利尤单抗巩固治疗获得7.4个月的PFS延长，减少24%的疾病进展风险，OS延长了22.5个月，降低27%的死亡风险，2年PFS率和OS率都约提升了十个百分点，而且度伐利尤单抗巩固治疗组具有良好的安全性。

ADRIATIC研究是免疫治疗在局限期小细胞肺癌的首次突破。该研究将对局限期小细胞肺癌的治疗现状产生哪些改变或影响？

程颖教授：ADRIATIC研究作为免疫治疗在LS-SCLC的首次突破，是LS-SCLC治疗领域的里程碑式进展，ADRIATIC研究结果的公布对临床实践和临床研究都将产生重要的影响。从临床实践的角度，ADRIATIC研究建立了LS-SCLC诱导放化疗后免疫巩固治疗的崭新治疗模式，推动了LS-SCLC治疗格局的改变，将成为LS-SCLC新的治疗标准。这项研究中纳入120例中国患者，ADRIATIC研究也将成为推进中国LS-SCLC临床实践的变革。从研究的角度看，随着这种新的治疗模式的建立，免疫治疗将成为SCLC（LS-SCLC和ES-SCLC）初始治疗不可或缺的部分，将影响未来复发SCLC的治疗选择，也会推动接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展SCLC后续治疗的临床研究。另外随着LS-SCLC免疫巩固新的治疗标准的建立，在未来开展的LS-SCLC随机对照研究中，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗将成为标准对照组的选择，诱导治疗加入免疫治疗的疗效和安全性也需要与完成诱导治疗后免疫巩固治疗的疗效进行比较。

一年一度的ASCO大会是备受肿瘤学领域专家关注的顶级学术盛宴，在本次会议上，在局限期或广泛期小细胞肺癌领域，还有哪些有望改变临床实践的重磅研究进展值得临床医生关注？

程颖教授：今年ASCO会议中免疫治疗是SCLC领域持续不减的研究热点，除了在全体大会中报告的关于LS-SCLC免疫巩固治疗的3期ADRIATIC研究外，ES-SCLC免疫治疗领域也有2项研究入选口头报告。一项是BEAT-SC研究，这是ES-SCLC高效免疫一线治疗的又一重要探索。抗血管生成药物联合免疫和化疗的治疗模式是ES-SCLC领域的研究热点，我们从2023 年公布的ETER701研究中看到，小分子多靶点抗血管生成药物安罗替尼联合PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗和化疗可以为ES-SCLC带来19.3个月的OS和6.9个月PFS，基于此今年5月该联合治疗方案刚刚获得NMPA批准成为ES-SCLC一线治疗的选择。今年ASCO大会上公布的这项3期BEAT-SC研究探索了大分子贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和化疗（bev + ACE）对比阿替利珠单抗和化疗（placebo + ACE）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。从刚刚公布的结果看，bev +ACE组和placebo + ACE组的中位PFS分别为5.7个月和4.4个月，bev + ACE可以显著延缓疾病进展，这与ETER701研究结果一致。但是bev + ACE组和placebo + ACE组的中位OS分别13.0和16.6个月，在标准免疫联合化疗的基础上增加贝伐珠单抗并不能带来额外的获益，而且bev + ACE组由于AE导致的治疗终止发生率更高，但目前OS成熟度不够，还有待进一步的随访结果。

在目前一线标准免疫治疗的基础上增加胸部放疗也是提高ES-SCLC一线治疗疗效的策略。今年ASCO大会上，于金明院士团队牵头开展的一项阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的2期研究公布总生存期结果。研究纳入67例初治ES-SCLC患者，其中45例患者按计划接受了胸部放疗，经过17.7个月随访，中位 OS 为 21.4 个月，1年和2年OS 率分为74.1%和39.7%，中位PFS达到10.1个月，3级以上AE主要是血液学毒性，未出现预期外的毒性。这项研究让我们看到一线免疫治疗序贯胸部放疗同样展现出非常有前景的疗效和良好的安全性。

Tarlatamab在SCLC领域的研究是近年来关注的焦点，今年5月FDA加速批准了tarlatamab用于含铂化疗期间或之后进展SCLC的治疗。今年ASCO大会上，2期研究（DeLLphi-301）公布了Tarlatamab治疗复发SCLC伴脑转移患者的结果。截至2023年6月27日，DeLLphi-301研究纳入186例复发SCLC，其中29%的患者（54例）基线存在脑转移，这些患者绝大多数既往接受过脑部放疗，基线存在脑转移和无脑转移患者的ORR分别为45.3%和32.6%，脑转移患者中位的PFS为5.6个月，OS未达到。安全性方面：有脑转移患者和无脑转移患中任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征和相关神经事件发生率分别为24.1%和13.6%，只在100mg剂量组发生了≥3级的毒性：脑转移和无脑转移组分别为9.4%和1.8%，没有脑转移患者发生治疗终止。另外，今年ASCO大会上也将公布几项SCLC领域的最新研究设计，是SCLC领域未来的重要探索方向值得关注。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Isabella

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