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【2024EHA抢先看】佟红艳教授盘点低危MDS免疫治疗领域重磅新进展

05月30日

编译：刘晓珍、虞胡楚

审校：马丽亚

点评：佟红艳教授

2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有近3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授，就低危骨髓增生异常综合征（MDS）免疫治疗领域的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。

佟红艳

博士，主任医师，博士生导师

博士，教授，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者

社会兼职：
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会MDS工作委员会副主任委员
浙江省医师协会血液科医师分会MDS/MPN学组组长
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；
以第一或通讯作者发表在J Clin Invest、Science Advances、American Journal of Hematology、
Haematologica、European Journal of Cancer、J Infect等SCI期刊60余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。

Abstract S183：Elritercept（KER-050）治疗的持久临床获益:一项正在进行的较低危MDS II期临床试验的结果

标题：DURABLE CLINICAL BENEFIT WITH ELRITERCEPT（KER-050） TREATMENT: FINDINGS FROM AN ONGOING PHASE 2 TRIAL IN PARTICIPANTS WITH LOWER-RISK MDS

作者：María Díez Campelo, et al.

研究背景

骨髓增生异常肿瘤（MDS）的无效造血导致血细胞减少、红细胞（RBC）输注依赖和生活质量（QoL）降低。TGF-β超家族配体尤其是激活素A的信号失衡在MDS发病机制中起关键作用。Elritercept是一种试验性、改良的激活素IIA型受体配体，抑制激活素A和其他选择性TGF-β超家族配体（激活素B、GDF 8和11），从而改善无效造血。Elritercept可能为较低危（LR） MDS包括有高输血负荷（HTB；≥ RBC 4U/8周）或非MDS-RS患者带来持久的血液学改善，目前一项II期临床试验正在进行。

研究目的

报道正在进行中的KER050-MD-201试验（NCT04419649）的最新结果，该试验在LR-MDS合并贫血的患者中评估了Elritercept的安全性、耐受性和有效性。

研究方法

截止2023年9月1日，79例患者接受II期推荐剂量（RP2D）并获得基线和安全性数据。由于有几例患者还处于治疗阶段，且数据有限，因此研究者在改良意向治疗-24（mITT24）人群中评估反应，包括接受≥24周治疗或停止治疗的患者（N=60）。使用IWG 2006进行疗效评估，评估指标包括血液学改善-红系（HI-E），摆脱输血依赖（TI），缓解持续时间（DOR）和QoL评分。

研究结果

RP2D患者中，在基线时56%为高输血负荷（HTB），32%接受≥6U RBC/8周输注。根据IPSS-R分层，大多数患者为低危或中危，只有7.9%的患者被IPSS-M重新分类为高危或极高危。中位治疗持续时间为29周，数据截止时，63%患者仍在进行治疗。93.7%的患者治疗中出现不良事件（TEAE），大多数为轻至中度，导致治疗终止的TEAE少见（13.8%）。最常见的TEAE为呼吸困难和腹泻（各22.8%）、疲劳（20.3%）、恶心（19.0%）和头痛（15.2%）。mITT24患者中有50%在治疗24周获得HI-E和/或TI应答，其中包括45.5%的HTB患者。9例（15%）mITT24患者基线促红细胞生成素（EPO）水平≥500 U/L，而EPO≥500 U/L预示多种治疗反应较差。对基线EPO<500 U/L的mITT24患者进行反应评估时，非MDS-RS患者的总反应率较高（56% vs. 50%），且TI≥8周的比例明显较高（33% vs. 21%），尤其是HTB患者（50%vs. 30%）。在达到TI≥8周的mITT24患者中，72%持续获得TI≥24周。在数据截止时，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，11/18的TI者获得持续TI，6例获得>52周的TI，其中5例在基线时有HTB。在有TI反应的尤其TI≥24周的患者中，FACIT疲劳评分得到改善。

研究结论

在RP2D人群中Elritercept的耐受性良好，并且对LR-MDS患者可实现持久的血液学改善，后续将进一步更新RP2D人群的长期随访数据和mITT24患者的疗效数据。

Abstract S184：Imetelstat治疗红细胞输血依赖的较低危骨髓增生异常综合征的III期临床研究:总生存期、临床获益和持久摆脱输血依赖

标题：OVERALL SURVIVAL, CLINICAL BENEFIT, AND DURABLE TRANSFUSION INDEPENDENCE WITH IMETELSTAT IN THE IMERGE PHASE 3 TRIAL OF RED BLOOD CELL TRANSFUSION DEPENDENT LOWER-RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROMES

作者：Valeria Santini, et al.

研究背景

在IMerge 3期研究（NCT02598661）中，Imetelstat作为一种端粒酶抑制剂，在红细胞（RBC）输注依赖（TD）、复发/难治性或不适合使用促红细胞生成药物，未接受来那度胺或去甲基化药物治疗的非 del（5q）较低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者中，≥8周、≥24周和≥1年（39.8%、28.0%和17.8%）的RBC- TI率显著高于安慰剂（15.0%、3.3%和1.7%）。（Platzbecker U, etal. Lancet 2024； 403:249-60）

研究目的

初步报告Imetelstat治疗获得持久RBC-TI的患者的总生存期（OS）和临床获益。

研究方法

IMerge是一项全球性、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验，在非del（5q） LR-MDS的RBC-TD患者中对比了Imetelstat与安慰剂。主要终点为≥8周的RBC-TI；关键次要终点包括≥24周的RBC-TI、TI持续时间、血红蛋白（Hb）升高、OS和安全性。采用Kaplan-Meier法计算、log-rank检验比较RBC-TI持续时间和OS。初步分析截止日期为2022年10月，≥1年RBC-TI截止日期为2023年10月，OS截止日期为2024年1月。

研究结果

在达到≥8周RBC-TI的患者中，Imetelstat组47/118例患者的中位TI持续时间为52周，安慰剂组9/60例患者为13周（P<0.001），相对于基线，Hb中位增幅分别为3.6 g/dL和0.8 g/dL。在接受Imetelstat治疗的患者中，70%的患者保持≥24周无红细胞输注，其中64%保持≥1年无红细胞输注。在≥24周的RBC-TI患者中，Imetelstat组33/118例患者的中位TI持续时间为80周，安慰剂组2/60例患者的中位TI持续时间为78周（P<0.001），Hb的中位增幅分别为4.2 g/dL和1.1 g/dL。在≥1年的RBC-TI应答者中，Imetelstat组21/118例患者的中位TI持续时间为132周，安慰剂组1/60例患者的中位TI持续时间为131周； Imetelstat组与安慰剂组相比，Hb的中位增幅为5.2 g/dL和1.7 g/dL。Imetelstat组和安慰剂组治疗达到≥8周、≥24周和≥1年的RBC-TI并且Hb升高≥1.5 g/dL的比例分别为28% vs 2%、23% vs 0%和17% vs 0%（均P<0.001）。截至2024年1月，Imetelstat组和安慰剂组分别有55例（47%）和26例（43%）患者在随访中。Imetelstat和安慰剂的中位随访持续时间分别为32个月和28个月。Imetelstat组的中位OS为40.4个月，而安慰剂组无法评估（HR 0.98；95% CI, 0.526~1.823）。在Imetelstat组中，总体2年OS率为78%，在对≥8周TI有反应的患者中2年OS率为81%，在无反应的患者中2年OS率为75%。安慰剂组的2年OS率为74%。

研究结论

Imetelstat可持久改善RBC-TI，并提高Hb水平。初步分析表明，Imetelstat组与安慰剂组暂无生存差异。

佟红艳教授点评

较低危MDS约有80%的患者合并贫血，且治疗手段十分有限，主要为红细胞输注。贫血和红细胞输注是影响生存的独立风险因素，并与疲劳、生活质量受损、心血管风险增加和铁过载有关。因此，改善贫血和减轻输血负担是较低危MDS患者的主要治疗目标。目前较低危MDS贫血的一线治疗主要包括红细胞生成刺激剂(ESA)、来那度胺、去甲基化药物、免疫抑制剂等，ESA是其中最常使用的药物，但其原发耐药十分普遍，且反应率不高仅为30%左右。罗特西普作为红细胞成熟剂，是激活素受体融合蛋白，Commands研究显示罗特西普可使60%较低危MDS患者摆脱输血依赖大于12周，且血红蛋白升高大于1.5g/dl。
本次EHA公布的两项临床研究：激活素IIA型受体配体Elritercept和端粒酶抑制剂Imetelstat对红细胞输注依赖的较低危患者可以改善RBC-TI，并提高Hb水平，实现持久的血液学改善，但Imetelstat组与安慰剂组暂无生存差异。我们期待后续长期随访数据和疗效、安全性的数据。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee