2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有近3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授，就骨髓增生异常综合征（MDS）免疫治疗领域的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。
博士，教授，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
社会兼职：
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会MDS/MPN学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会MDS工作委员会副主任委员
浙江省医师协会血液科医师分会MDS/MPN学组组长
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
主持国家自然科学基金面上项目5项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；
以第一或通讯作者发表在J Clin Invest、Science Advances、American Journal of Hematology、
Haematologica、European Journal of Cancer、J Infect等SCI期刊60余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。
Abstract S180：sabatolimab +阿扎胞苷vs安慰剂+阿扎胞苷作为一线治疗较高危MDS或CMML-2患者的III期STIMULUS-MDS2研究的主要结果
标题：PRIMARY RESULTS OF THE PHASE III STIMULUS-MDS2 STUDY OFSABATOLIMAB + AZACITIDINE VS PLACEBO + AZACITIDINE AS FRONTLINETHERAPY FOR PATIENTS WITH HIGHER-RISK MDS OR CMML-2
作者：Amer M. Zeidan, et al.
研究背景
TIM-3是在免疫和白血病干细胞上表达的一种免疫髓系调节因子，Sabatolimab（MBG453，SABA）是一种靶向TIM-3的免疫治疗药物。在随机、安慰剂对照的II期STIMULUS-MDS1（NCT03946670）研究中，将SABA+去甲基化药物（HMA）应用于IPSS-R中危（I，原始髓细胞≥5%）、高危（H）、极高危（vH）MDS患者，SABA+HMA组的完全缓解（CR）持续时间延长，虽然没有达到两个主要终点（CR率及 PFS），但无进展生存期（PFS）有改善的趋势。
研究目的
STIMULUS-MDS2（NCT04266301）是一项随机、双盲、PBO对照的III期试验，评估SABA+阿扎胞苷（AZA）作为一线治疗较高危（I，H或vH）MDS或慢性髓细胞白血病（CMML）-2的患者。
研究方法
入组条件：患者年龄≥18岁，根据IPSS-R 定义的I、H或vH MDS或非增殖CMML-2，不适合异基因移植。根据MDS IPSS-R和CMML-2分层，患者按1:1随机分组，以28天为一个周期，每个周期的D8静脉注射SABA 800 mg或安慰剂，D1-7（或D1-5、8、9）静脉注射或皮下注射AZA 75 mg/m2/day。主要终点是总体生存时间（OS）。关键次要终点是疲劳明确恶化（恶化而无后续改善）的时间、无红细胞输注的间隔时间、疲劳改善、体力和情绪功能改善。次要终点包括PFS、无白血病生存期（LFS）和反应率。主要OS分析在282个OS事件后进行。
研究结果
530例患者接受随机分组，SABA组和对照组各265例。中位年龄71.0岁； MDS分别为144例（27.2%）中危、177例（33.4%）高危、171例极高危（32.3%），CMML-2患者38例（7.2%）。在MDS患者（N=492）中，原始细胞计数<5%、5%-<10%和10-<20%的例数分别为117例（23.8%）、169例（34.3%）和206例（41.9%）。每组各一例随机患者没有接受治疗。截至数据截止日期（2023-09-15），40例（15.1%）患者接受SABA+AZA治疗，38例（14.3%）患者接受安慰剂+AZA治疗。在SABA组和安慰剂组，中位暴露时间分别为8.8个月和6.8个月。治疗结束后，9.1%的SABA组和11.3%的安慰剂组桥接移植。SABA+AZA和PBO+AZA的中位OS分别为22.31个月和18.83个月（HR，0.85 [95% CI，0.67-1.07];p=0.0825 [α 0.0246]）。亚组分析显示， IPSS-R极高危组、 IPSS-M极高危组、差/更差细胞遗传学和骨髓原始细胞≥10%者SABA+AZA具有OS获益。因主要终点未达到，未进行关键次要终点分析。
在SABA和PBO组中，中位PFS和LFS分别为13.6 vs 10.1个月（HR，0.70[0.56-0.86]）和19.4 vs 13.7个月（HR，0.78 [0.61-1.00]）；CR为19.6% vs 14.3%，mCR为29.1% vs 26.0%，部分缓解（PR）为1.5% vs 0.4%， CR+ PR+HI为42.6 %vs 34.7%（IWG 2006）。任何和最常见的≥3级不良事件发生率（SABA+AZA [N=263] vs PBO+AZA [N=265]）: 任何不良事件，90.9% vs 88.3%；贫血，36.9 %vs 29.1%；中性粒细胞减少症，35.4% vs 27.9%；中性粒细胞计数下降，24.0 vs 20.4%；发热性中性粒细胞减少症，22.8% vs 16.2%；血小板减少症，22.4 vs 17.4%。
研究结论
尽管在OS、CR率、PFS和LFS方面有良好的趋势，STIMULUS-MDS2随机试验在较高危MDS患者中没有达到主要结局OS。SABA+HMA的安全性与Ph Ib/II试验一致。
Abstract S181：在未经治疗的较高危（HR）骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，Magrolimab（MAGRO）+阿扎胞苷（AZA）vs安慰剂（PBO）+ AZA: 3期ENHANCE研究的最终分析
标题：MAGROLIMAB (MAGRO) + AZACITIDINE (AZA) VS PLACEBO (PBO) +AZA IN PATIENTS (PTS) WITH UNTREATED HIGHER-RISK (HR)
MYELODYSPLASTIC SYNDROME (MDS): PHASE 3 ENHANCE STUDY FINAL ANALYSIS
作者：David Sallman, et al.
研究背景
HR-MDS的患者生存时间短，发展为急性髓系白血病的风险高。AZA是HR-MDS的标准治疗方案，但完全缓解率低（CRR<20%），总生存期短（OS< 2y）。Magro是一种阻断CD47的单克隆抗体新药，CD47是在癌细胞上过度表达的抗吞噬信号。一项大型1b期研究（n=95）显示，在HR-MDS的一线治疗上，Magro+AZA具有良好的疗效和可接受的安全性。故开展3期研究来证实前期研究结果，以期探索HR-MDS更有效和安全的治疗方法。
研究目的
在随机、双盲、多中心、3期ENHANCE（NCT04313881）研究中，评估Magro+AZA对比安慰剂+AZA在HR-MDS患者一线治疗的疗效和安全性。
研究方法
根据IPSSR分层的中危、高危或极高危MDS的未治疗成人1:1随机分配至Magro（1mg/kg D1、4，15mg/kg D8， 30mg/kg D11、D15，之后每周一次持续5周，再之后每2周维持一次）+ AZA（75mg/m2，D1-7或D1-5、8-9，28d一周期）或安慰剂+AZA组。按地理区域、细胞遗传风险和骨髓原始细胞百分比分层后随机分组。主要终点是2006 IWG的CRR和OS。
研究结果
从2020-9到2022-10（最终分析数据截止日期:2023-11-29），539例患者被随机分至Magro+AZA（n=268）或安慰剂+AZA（n=271）组。各组的基线特征总体上平衡良好（Magro+AZA vs 安慰剂+AZA）：年龄<65岁的患者（23.9% vs 29.9%），已知TP53突变（29.5% vs 23.6%；野生型，32.8% vs 42.1%；未知/缺失，37.7% vs 34.3%）和不依赖红细胞输注（47.8% vs 53.9%）。Magro和PBO的中位治疗时间分别为19.1和19.3周。与安慰剂+AZA组相比， Magro+AZA组更多患者因不良事件（AEs）而停止治疗。安慰剂+AZA组继续移植的患者（35.4%）高于Magro+AZA组（20.9%）。该研究未达到主要终点OS（15.9 vs 18.6个月;HR=1.203；95%CI，0.947-1.528；P=0.13）或CRR（21.3% vs 23.6%;OR=0.876;95%CI，0.585-1.312；p =0.52）。
Magro+AZA组出现≥3级治疗突发事件（TEAEs）和任何级别治疗相关事件频率较高。在两组（Magro+AZA vs 安慰剂+AZA）中，发生率≥20%的≥3级TEAEs分别是中性粒细胞减少症（44.5% vs 40.9%）、贫血（42.6% vs 21.2%）、血小板减少症（40.3% vs 33.3%）和发热性中性粒细胞减少症（22.8% vs 18.9%）。在2022年4月实施紧急安全措施（USM），即在前2剂Magro/PBO开始前24小时内确保血红蛋白≥9 g/dL。USM提高了Magro的安全性/耐受性。本研究在预设的中期分析时未显示出Magro疗效而提前终止。
研究结论
在ENHANCE研究中，Magro+AZA治疗未经治疗的HR-MDS患者没有达到OS和CRR的主要终点，并且显示出更严重的治疗突发事件，包括更高的≥3级TEAEs发生率。一些混杂因素如符合移植条件的患者比例失衡和纳入研究期间的临床试验部分暂停，可能会限制数据解读。研究结果凸显了在HR-MDS中开发CD47抗体和其他新疗法面临的挑战。
Abstract S182：Ivosidenib单药治疗IDH1突变MDS，IDIOME 试验的最终结果（GFM研究）
标题：IVOSIDENIB MONOTHERAPY IN IDH1 MUTATED MYELODYSPLASTIC SYNDROME, FINAL RESULTS OF THE IDIOME TRIAL, A GFM STUDY
作者：Marie Sébert, et al.
研究背景
Ivosidenib（IVO）是一种口服靶向IDH1突变小分子抑制剂，被批准与阿扎胞苷（AZA）联合用于体能状态不佳的急性髓系白血病（AML）成年患者，IVO单药可用于复发/难治性AML的治疗。但它在IDH1突变 MDS患者中疗效未知。本研究报告了一项评估IVO 在MDS中2期单臂研究结果，该研究在三个MDS患者队列中评估了疗效，分别是AZA治疗失败（R/R）高危（HR）MDS（队列A），初治HR MDS（队列B）和EPO治疗失败低危（LR）MDS（队列C）。（ClinicalTrials.gov NCT03503409）
研究目的
评价IVO治疗IDH1突变 HR-MDS的安全性和有效性，评价IVO治疗IDH1突变 LR-MDS的可行性和毒性。
研究方法
队列A、B或C的受试者均每天口服500mg IVO，每28天一个周期。在队列B中，若3个周期后无应答（IWG 2006标准），则在IVO加入AZA（75 mg/m2/d x 7天，SC）。主要终点是6个月内的总体血液学反应（OR）。次要终点包括安全性、反应持续时间（DOR）、总生存期（OS）和评估生物标志物对反应的作用。
研究结果
在2019-3至2023-2期间，64例患者接受筛选，48例患者纳入研究（队列A 22例，队列B 23例，队列C 3例），其中43例患者可用于主要终点评估。中位年龄76.5岁（IQR 72-80），50%为女性。根据WHO 2016，3例（6%）为MDS-MLD，5例（10%）为MDS-EB1，23例（48%）为MDS-EB2，1例（2%）为CMML，16例（33%）为低原始细胞AML。IPSS-R低危、中危、高危、极高危分别为3例（6%）、12例（25%）、14例（29%）和19例（40%）。IDH1突变位点为p.R132C（60%），p.R132H（17%），p.R132S（13%），p.R132G（8%）和p.R132L（2%）。基线骨髓IDH1突变的中位VAF为21%。
在R/R队列A中，63.6%的患者（95%CI，40.7-82.8）在3个周期后达到ORR，其中3例（21%）CR，1例（7%）PR和10例（71%）达HI，中位DOR为4.8个月。截至数据时（2023-9），20例患者死亡（主要死于疾病），2例仍在治疗中。中位OS为8.9个月，12个月OS率为15.2%（95%CI，5.4-42.5）。
在队列B中，78.3%的患者（95%CI，56.3-92.5）在3个周期后达到ORR，其中11例（61%）CR，2例（11%）PR和5例（28%）HI。只有3例患者在第3、3和5个周期后加入AZA，但没有获得更好疗效。5例患者桥接移植。截止数据时，8例患者（6例进展后，1例HSCT后，1例自杀）死亡，4例HSCT后CR仍存活，8例CR后继续治疗存活，2例进展后存活，1例CR中仍存活，但由于QTC延长，第13周期后IVO停止。中位随访25.2个月，中位OS和DOR未达到，12个月OS率为91.3%（95%CI，80.5-100）。
在队列C中，3例患者中有2例达到CR，1例在3个周期后，另一例在9个周期后。1例患者在入组后2年13个周期（DOR，10个月）后进展死亡，另外2例患者仍然存活，无进展，1例患者仍处于治疗（20个周期）。
IVO耐受性良好，9例患者共发生21起与IVO相关的不良事件，主要为分化综合征，均为可逆性。
研究结论
在所有IDH1突变MDS患者队列中，IVO单药治疗应答率高，并且在这群虚弱的人群中，耐受性良好。在首次治疗的HR-MDS患者中观察到的OR率高和OS延长，表明IVO单药治疗可能是这一人群（包括符合HSCT）的一线治疗方案。
排版编辑：Amiee
苏公网安备 32059002004080号
