2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到天津医科大学肿瘤医院张会来教授，就淋巴瘤领域套细胞淋巴瘤（MCL）话题的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
Abstract S231：格菲妥单抗单药治疗多线治疗后的R/R MCL:一项I/II期研究的最新结果
标题：GLOFITAMAB MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH HEAVILY PRETREATED RELAPSED OR REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA: UPDATED ANALYSIS FROM A PHASE I/II STUDY
作者：Tycel Phillips, et al.
研究背景
格菲妥单抗是一种具有新的2：1（CD 20：CD 3）的双特异性抗体，其接合并定向T细胞以消除恶性B细胞。格菲妥单抗单药获批用于治疗二线或二线以上的复发性难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。在一项I/II期研究（NCT 03075696）中，固定疗程的格菲妥单抗单药治疗在接受过多线治疗的R/R MCL患者中显示出高效、持久的完全缓解（CR）和可控的安全性。
研究目的
本研究报告了固定疗程的格菲妥单抗单药治疗R/R MCL患者的最新疗效和安全性数据。
研究方法
符合入组标准的R/R MCL患者在其首次接受格菲妥单抗给药前7天接受奥妥珠单抗预处理（1*1000 mg或1*2000 mg）。在第1周期（C）第8天（D）（2.5mg）和第15天（10 mg）给予格菲妥单抗递增剂量，并在C2第1天至C12第1天天以目标剂量（16 mg或30 mg）作为固定剂量治疗。疗效终点为CR、总缓解率（ORR）、CR持续时间（DOCR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。对治疗结束时（EOT）达到CR的患者进行PFS和总生存期（OS）的事后分析 。
研究结果
截至2023年9月4日，共有61例患者入组，60例患者接受治疗(1000 mg Gpt，n=16；2000 mg Gpt，n=44)。患者入组前接受的中位治疗线数为2（1~5），73.3%患者对末线治疗无效。格菲妥单抗治疗的中位持续时间为7.4个月，中位周期数为12。在31例（51.7%）既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗的患者中，29例（93.5%）为BTKi难治性患者；既往中位治疗线为3（1~5），90.0%为末线难治性患者。中位PFS随访17.2个月，ORR和CR率分别为85.0%和 78.3%；大多数CR（28/47；59.6%）患者在数据截止时仍维持CR状态。既往接受过BTKi治疗的患者在中位PFS随访26.1个月后，ORR和CR率分别为74.2%和71.0%。12个月DOCR和DOR率分别为71.0%和66.6%；治疗结束（EOT）时达CR的多数患者在EOT后15个月仍存活且无病情进展（OS率72.7%；PFS率59.2%）。既往接受过BTKi治疗的患者的中位PFS为8.6个月，中位DOCR为12.6个月。未观察到新的不良事件（AE）。细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的AE（42/60患者，70.0%；1/2级，58.3%），且2000mg Gpt组（63.6%）的CRS发生率低于1000mg Gpt组（87.5%） 。
研究结论
固定疗程格菲妥单抗单药治疗多线治疗后的R/R MCL患者（包括既往接受过BTKi治疗的患者）显示出令人鼓舞的高效且持久的缓解率（EOT后仍持续）。安全性可控且CRS主要为低级别。 格菲妥单抗是治疗R/R MCL患者的非常有前景的新疗法，III期GLOBRYTE研究（NCT06084936）正在探索格菲妥单抗单药治疗组（2000 mg Gpt）的疗效。
Abstract P1117：苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）一线治疗后利妥昔单抗的维持治疗为MCL患者带来生存获益
标题：BENEFIT OF RITUXIMAB MAINTENANCE AFTER FIRST-LINEBENDAMUSTINE-RITUXIMAB IN PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA
作者：Yucai Wang, et al.
研究背景
BR一线治疗MCL后利妥昔单抗单药（R）维持治疗在MAINTAIN试验（Rummel等人，ASCO 2016）中并未表现PFS的改善，但在一项北美观察性研究（Martin P等人，JCO 2023）中表现出生存结局的改善。
研究目的
研究人员利用来自26个美国中心的大型观察性队列，探索BR一线治疗后R维持的潜在益处。
研究方法
纳入临床试验之外的接受1L BR方案（未接受干细胞移植）的MCL患者，在BR治疗结束后3个月，达到CR或PR且无PD证据的患者被视为符合利妥昔单抗维持的条件。EFS定义为从BR治疗结束后三个月到进展、复发、再治疗或死亡时间。EFS2定义为从BR治疗结束后三个月到二线治疗后出现的进展、复发或死亡的时间。OS 的定义为从BR治疗结束后三个月到死亡的时间。生存分析采用 Kaplan-Meier法和 Cox 回归模型，并对性别和简化 MIPI 评分进行了调整。
研究结果
2007~2020年接受1L BR治疗的796例患者中，有693例患者达到CR 或PR。在一线BR治疗结束后3个月，613例患者仍未出现PD，其中318例（52%）接受了R维持治疗，295例未接受R维持治疗。R维持治疗组的年龄更小（70岁 vs. 72岁，P=0.010），男性比例更高（78% vs. 69%，P= 0.047）。两组患者在分期、MIPI评分、组织学类型、Ki-67、TP53是否异常、复杂核型、BR开始时间、对BR的最佳疗效方面均没有统计学差异。
中位随访时间为 61.3个月（95%CI 62.6-70.4）。维持剂量的中位周期数为10（5~12）。利妥昔单抗的维持治疗延长了患者EFS（47.1个月 vs. 29.7个月，调整后HR 0.59，95%CI 0.48-0.73）、EFS2（89.1个月 vs. 48.3个月，调整后HR 0.63，95%CI 0.50-0.81）和OS（136.1个月 vs. 74.3个月，调整后HR 0.57，95%CI 0.44-0.75）（所有P值< 0.001）。在1L BR治疗后达到CR的患者中（n=527），271 例（51%）接受了维持治疗，维持中位周期数为 11（6~12）。在该亚组中，R维持延长了EFS（60.6个月 vs. 31.5个月，调整后HR 0.56，95%CI 0.44-0.71）、EFS2（89.1个月 vs. 48.3个月，调整后HR 0.62，95%CI 0.48-0.81）和OS（136.1个月 vs. 75.6个月，调整后HR 0.59，95%CI 0.44-0.79）（P值均<0.001）。然而，由于受到样本量的限制，在1L BR治疗后达到PR患者亚组中（n=86），R维持治疗（n=47）并未改善EFS、EFS2和OS（P值均>0.05）。
研究结论
在这项大型多中心研究中，1L BR治疗后利妥昔单抗单药的维持治疗可以改善 MCL患者的EFS 和 OS，并建议将其用于初治MCL患者的常规治疗中。
Abstract P1259：序贯BTKi和维奈克拉治疗在MCL中的耐药机制和克隆动力学
标题：RESISTANCE MECHANISMS AND CLONAL KINETICS IN MANTLE CELL LYMPHOMA TREATED WITH SEQUENTIAL BTKI AND VENETOCLAX THERAPY
作者：Tamás László, et al.
研究背景
在匈牙利，近年来包括BTKi和BCL-2抑制剂维奈克拉在内的靶向治疗已成为R/R MCL的标准治疗方法，BTKi是常规治疗方式耐药后的首选方案。尽管MCL的突变谱已被有多项研究报道，但对于MCL患者的新药耐药机制和遗传因素缺乏相关研究。
研究目的
本研究旨在利用低覆盖全基因组测序(lcWGS)探究持续接受BTKi和维奈克拉治疗后出现双耐药的MCL患者的拷贝数谱和克隆动力学。
研究方法
在这项真实世界的研究中，12例接受持续BTKi和维奈克拉治疗的MCL患者共获取21个福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的连续性样本。使用QIAamp DNA FFPE组织试剂盒提取基因组DNA。按照说明书，使用NEBNext UltraII DNA Library Prep Kit for Illumina和NEBNext Unique双索引UMI适配器制备测序文库，并在NextSeq2000平台上使用P3 chemistry进行测序。在RStudio中进行绝对拷贝数分析和统计分析。
研究结果
BTKi治疗的中位进展时间为20.5 (2~87) 个月。在BTKi治疗进展后给予venetoclax治疗。中位随访20（3~33)个月时，58% (7/12)的患者疾病进展（PD），其中3例患者出现维奈克拉治疗早期进展(3~7个月)。最常见的拷贝数改变为del 13q（67%）、del 6q（48%）和del 9q （48%）。比较治疗开始前和治疗后收集的样本 (n=21)，可以发现治疗后的样本中CNAs的数量显著增加（P=0.039; Wilcoxon test）。比较3例患者在诊断时和BTKi治疗复发时获得的连续性样本，发现复发时出现的新变异与不良预后相关。虽然在所有复发样本中没有普遍受到影响的细胞带，但在2/3的复发样本中新发现了包含DCL1编码区的8p12-8p23.2缺失，DCL1是细胞粘附的关键因素，据报道在MCL中经常发生突变。在3例维奈克拉治疗早期进展的患者中有2例患者显示9号染色体缺失，而治疗有效的9例患者中，只有1例出现这种异常。del 9p缺失的范围均包括CDKN2A的编码区（SWI-SNF染色质重塑复合体的主要元件）。此外，2号患者在整个病程的4个连续样本中均显示携带9p21.3缺失。该患者在伊布替尼治疗复发时获得了新的缺失，且这些变异在venetoclax复发时再次出现，影响了SMARCA4-del(19)(p13.3-q13.11)和DCL1 -del(8)(p23.2-q11.1)的编码区，强调了del(9p)和del(8p23.2)在疾病进展和治疗耐药中的关键作用。
研究结论
由于靶向治疗后复发的患者的预后较差，了解MCL耐药机制的遗传基础至关重要。本研究使用了lc WGS(一种创新的全基因组方法)来评估多重耐药MCL样本的拷贝数变异，揭示了MCL中BTKi和维奈克拉的原发和获得性耐药的可能机制。
Abstract PB2057：“MCL-2016”研究：MCL患者的长期治疗结局
标题：LONG-TERM RESULTS OF THERAPY FOR PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA ACCORDING TO THE “MCL-2016” STUDY
作者：Evgeniy Zvonkov, et al.
研究背景
2016年C.W. Eskelund等人的研究表明MCL唯一的不良预后因素是TP53突变。2016~2024年开展的“MCL-2016”研究将MCL患者分为了3个亚组:1组：无不良预后因素，2组：复杂核型， 3组：存在TP53突变。通过多因素分析，“MCL-2016”研究也显示TP53突变是唯一的不良预后因素(P<0.001)。
研究目的
根据“MCL-2016”研究，分析MCL患者治疗的长期生存结局。
研究方法
2016年至2024年，“MCL-2016”研究共纳入78例患者，中位年龄54岁（33~71岁），60岁以上患者28例，男女比例为46:32。78例患者中，36例（46%）患者被分配到1组，24例（30%）患者被分配到2组，18例（24%）TP53突变患者被分配到3组。根据Ann Arbor分期，有75例（96%）患者为IV期。检查结果显示，8例（10%）患者出现白细胞增多，58例（74%）患者出现血清LDH升高，根据MIPI评分，共20例（25%）患者的预后评分为高危。此外，母细胞型患者有26例（33%），61例患者中有22例（36%）的ki67>30%。74例患者中有28例（38%）为复杂核型，21例（27%）患者具有17p13缺失。
研究结果
1组和2组中共50例患者接受R-BAC/R-HA方案化疗序贯自体造血干细胞移植和利妥昔单抗维持治疗。目前，在第1组中，32例患者达到CR，在中位随访35（2~78）个月内未发现疾病复发，4例患者死于新冠。EFS率和OS率分别为81%和81%。在第2组的24例患者中，5例患者在8~33个月内复发，在这5例患者中有3例接受了异基因造血干细胞移植, 1例患者接受伊布替尼联合R-Hyper-CVAD/HMA治疗, 1例接受阿可替尼和CAR-T（CD19/CD70/CD79b） 联合R-Hyper-CVAD/HMA治疗。在第2组中有1例患者因难治性病程进行了异基因造血干细胞移植，但该患者最终死于感染。在达到CR的18例患者中，有2例死于新冠。因此，目前仍存活的患者有20例，EFS率和OS率分别为47%和70%。在第3组中，18例TP53突变的患者中有8例存活。在这8例患者中，5例接受了异基因造血干细胞移植，1例接受了伊布替尼和维奈克拉作为桥接治疗的CAR-T细胞治疗，1例患者接受了伊布替尼联合RB方案治疗，1例接受了伊布替尼联合R-BAC/R-HA治疗。中位随访29（5~91）个月，所有患者均达到CR。在其余的10例患者中，6例死于疾病进展，4例死于并发症。因此，TP53突变患者的EFS和OS为30%和30%。
研究结论
“MCL-2016”方案对分析无不良预后因素的MCL患者的治疗选择和生存情况提供了指导意义。例如，2组的早期复发和难治性患者需要新的治疗方法，比如将伊布替尼和维奈克拉引到R-BAC/R-HA方案中，然后进行异基因造血干细胞移植或CAR-T治疗。而对于TP53突变的MCL患者，目前唯一有效的治疗方法是使用细胞疗法。
[1]EHA Library. Phillips T. 06/13/2024; 422335; S231
[2]EHA Library. Wang Y. 06/13/2024; 419204; P1117
[3]EHA Library. László T. 06/13/2024; 419346; P1259
[4]EHA Library. Zvonkov E. 06/13/2024; 420144; PB2057
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