2024年6月13日~6月16日,第29届欧洲血液病协会(EHA)年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一,本次EHA年会共有3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布,【肿瘤资讯】第一时间邀请到天津医科大学肿瘤医院张会来教授,就淋巴瘤领域套细胞淋巴瘤(MCL)话题的重要进展进行了筛选与点评,内容如下。
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向:恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职:
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才(津门医学英才)培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划,2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项,主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
Abstract S231:格菲妥单抗单药治疗多线治疗后的R/R MCL:一项I/II期研究的最新结果
标题:GLOFITAMAB MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH HEAVILY PRETREATED RELAPSED OR REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA: UPDATED ANALYSIS FROM A PHASE I/II STUDY
作者:Tycel Phillips, et al.
研究背景
格菲妥单抗是一种具有新的2:1(CD 20:CD 3)的双特异性抗体,其接合并定向T细胞以消除恶性B细胞。格菲妥单抗单药获批用于治疗二线或二线以上的复发性难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。在一项I/II期研究(NCT 03075696)中,固定疗程的格菲妥单抗单药治疗在接受过多线治疗的R/R MCL患者中显示出高效、持久的完全缓解(CR)和可控的安全性。
研究目的
本研究报告了固定疗程的格菲妥单抗单药治疗R/R MCL患者的最新疗效和安全性数据。
研究方法
符合入组标准的R/R MCL患者在其首次接受格菲妥单抗给药前7天接受奥妥珠单抗预处理(1*1000 mg或1*2000 mg)。在第1周期(C)第8天(D)(2.5mg)和第15天(10 mg)给予格菲妥单抗递增剂量,并在C2第1天至C12第1天天以目标剂量(16 mg或30 mg)作为固定剂量治疗。疗效终点为CR、总缓解率(ORR)、CR持续时间(DOCR)、缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。对治疗结束时(EOT)达到CR的患者进行PFS和总生存期(OS)的事后分析 。
研究结果
截至2023年9月4日,共有61例患者入组,60例患者接受治疗(1000 mg Gpt,n=16;2000 mg Gpt,n=44)。患者入组前接受的中位治疗线数为2(1~5),73.3%患者对末线治疗无效。格菲妥单抗治疗的中位持续时间为7.4个月,中位周期数为12。在31例(51.7%)既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗的患者中,29例(93.5%)为BTKi难治性患者;既往中位治疗线为3(1~5),90.0%为末线难治性患者。中位PFS随访17.2个月,ORR和CR率分别为85.0%和 78.3%;大多数CR(28/47;59.6%)患者在数据截止时仍维持CR状态。既往接受过BTKi治疗的患者在中位PFS随访26.1个月后,ORR和CR率分别为74.2%和71.0%。12个月DOCR和DOR率分别为71.0%和66.6%;治疗结束(EOT)时达CR的多数患者在EOT后15个月仍存活且无病情进展(OS率72.7%;PFS率59.2%)。既往接受过BTKi治疗的患者的中位PFS为8.6个月,中位DOCR为12.6个月。未观察到新的不良事件(AE)。细胞因子释放综合征(CRS)是最常见的AE(42/60患者,70.0%;1/2级,58.3%),且2000mg Gpt组(63.6%)的CRS发生率低于1000mg Gpt组(87.5%) 。
研究结论
固定疗程格菲妥单抗单药治疗多线治疗后的R/R MCL患者(包括既往接受过BTKi治疗的患者)显示出令人鼓舞的高效且持久的缓解率(EOT后仍持续)。安全性可控且CRS主要为低级别。 格菲妥单抗是治疗R/R MCL患者的非常有前景的新疗法,III期GLOBRYTE研究(NCT06084936)正在探索格菲妥单抗单药治疗组(2000 mg Gpt)的疗效。
Abstract P1117:苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)一线治疗后利妥昔单抗的维持治疗为MCL患者带来生存获益
标题:BENEFIT OF RITUXIMAB MAINTENANCE AFTER FIRST-LINEBENDAMUSTINE-RITUXIMAB IN PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA
作者:Yucai Wang, et al.
研究背景
BR一线治疗MCL后利妥昔单抗单药(R)维持治疗在MAINTAIN试验(Rummel等人,ASCO 2016)中并未表现PFS的改善,但在一项北美观察性研究(Martin P等人,JCO 2023)中表现出生存结局的改善。
研究目的
研究人员利用来自26个美国中心的大型观察性队列,探索BR一线治疗后R维持的潜在益处。
研究方法
纳入临床试验之外的接受1L BR方案(未接受干细胞移植)的MCL患者,在BR治疗结束后3个月,达到CR或PR且无PD证据的患者被视为符合利妥昔单抗维持的条件。EFS定义为从BR治疗结束后三个月到进展、复发、再治疗或死亡时间。EFS2定义为从BR治疗结束后三个月到二线治疗后出现的进展、复发或死亡的时间。OS 的定义为从BR治疗结束后三个月到死亡的时间。生存分析采用 Kaplan-Meier法和 Cox 回归模型,并对性别和简化 MIPI 评分进行了调整。
研究结果
2007~2020年接受1L BR治疗的796例患者中,有693例患者达到CR 或PR。在一线BR治疗结束后3个月,613例患者仍未出现PD,其中318例(52%)接受了R维持治疗,295例未接受R维持治疗。R维持治疗组的年龄更小(70岁 vs. 72岁,P=0.010),男性比例更高(78% vs. 69%,P= 0.047)。两组患者在分期、MIPI评分、组织学类型、Ki-67、TP53是否异常、复杂核型、BR开始时间、对BR的最佳疗效方面均没有统计学差异。
中位随访时间为 61.3个月(95%CI 62.6-70.4)。维持剂量的中位周期数为10(5~12)。利妥昔单抗的维持治疗延长了患者EFS(47.1个月 vs. 29.7个月,调整后HR 0.59,95%CI 0.48-0.73)、EFS2(89.1个月 vs. 48.3个月,调整后HR 0.63,95%CI 0.50-0.81)和OS(136.1个月 vs. 74.3个月,调整后HR 0.57,95%CI 0.44-0.75)(所有P值< 0.001)。在1L BR治疗后达到CR的患者中(n=527),271 例(51%)接受了维持治疗,维持中位周期数为 11(6~12)。在该亚组中,R维持延长了EFS(60.6个月 vs. 31.5个月,调整后HR 0.56,95%CI 0.44-0.71)、EFS2(89.1个月 vs. 48.3个月,调整后HR 0.62,95%CI 0.48-0.81)和OS(136.1个月 vs. 75.6个月,调整后HR 0.59,95%CI 0.44-0.79)(P值均<0.001)。然而,由于受到样本量的限制,在1L BR治疗后达到PR患者亚组中(n=86),R维持治疗(n=47)并未改善EFS、EFS2和OS(P值均>0.05)。
研究结论
在这项大型多中心研究中,1L BR治疗后利妥昔单抗单药的维持治疗可以改善 MCL患者的EFS 和 OS,并建议将其用于初治MCL患者的常规治疗中。
Abstract P1259:序贯BTKi和维奈克拉治疗在MCL中的耐药机制和克隆动力学
标题:RESISTANCE MECHANISMS AND CLONAL KINETICS IN MANTLE CELL LYMPHOMA TREATED WITH SEQUENTIAL BTKI AND VENETOCLAX THERAPY
作者:Tamás László, et al.
研究背景
在匈牙利,近年来包括BTKi和BCL-2抑制剂维奈克拉在内的靶向治疗已成为R/R MCL的标准治疗方法,BTKi是常规治疗方式耐药后的首选方案。尽管MCL的突变谱已被有多项研究报道,但对于MCL患者的新药耐药机制和遗传因素缺乏相关研究。
研究目的
本研究旨在利用低覆盖全基因组测序(lcWGS)探究持续接受BTKi和维奈克拉治疗后出现双耐药的MCL患者的拷贝数谱和克隆动力学。
研究方法
在这项真实世界的研究中,12例接受持续BTKi和维奈克拉治疗的MCL患者共获取21个福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的连续性样本。使用QIAamp DNA FFPE组织试剂盒提取基因组DNA。按照说明书,使用NEBNext UltraII DNA Library Prep Kit for Illumina和NEBNext Unique双索引UMI适配器制备测序文库,并在NextSeq2000平台上使用P3 chemistry进行测序。在RStudio中进行绝对拷贝数分析和统计分析。
研究结果
BTKi治疗的中位进展时间为20.5 (2~87) 个月。在BTKi治疗进展后给予venetoclax治疗。中位随访20(3~33)个月时,58% (7/12)的患者疾病进展(PD),其中3例患者出现维奈克拉治疗早期进展(3~7个月)。最常见的拷贝数改变为del 13q(67%)、del 6q(48%)和del 9q (48%)。比较治疗开始前和治疗后收集的样本 (n=21),可以发现治疗后的样本中CNAs的数量显著增加(P=0.039; Wilcoxon test)。比较3例患者在诊断时和BTKi治疗复发时获得的连续性样本,发现复发时出现的新变异与不良预后相关。虽然在所有复发样本中没有普遍受到影响的细胞带,但在2/3的复发样本中新发现了包含DCL1编码区的8p12-8p23.2缺失,DCL1是细胞粘附的关键因素,据报道在MCL中经常发生突变。在3例维奈克拉治疗早期进展的患者中有2例患者显示9号染色体缺失,而治疗有效的9例患者中,只有1例出现这种异常。del 9p缺失的范围均包括CDKN2A的编码区(SWI-SNF染色质重塑复合体的主要元件)。此外,2号患者在整个病程的4个连续样本中均显示携带9p21.3缺失。该患者在伊布替尼治疗复发时获得了新的缺失,且这些变异在venetoclax复发时再次出现,影响了SMARCA4-del(19)(p13.3-q13.11)和DCL1 -del(8)(p23.2-q11.1)的编码区,强调了del(9p)和del(8p23.2)在疾病进展和治疗耐药中的关键作用。
研究结论
由于靶向治疗后复发的患者的预后较差,了解MCL耐药机制的遗传基础至关重要。本研究使用了lc WGS(一种创新的全基因组方法)来评估多重耐药MCL样本的拷贝数变异,揭示了MCL中BTKi和维奈克拉的原发和获得性耐药的可能机制。
Abstract PB2057:“MCL-2016”研究:MCL患者的长期治疗结局
标题:LONG-TERM RESULTS OF THERAPY FOR PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA ACCORDING TO THE “MCL-2016” STUDY
作者:Evgeniy Zvonkov, et al.
研究背景
2016年C.W. Eskelund等人的研究表明MCL唯一的不良预后因素是TP53突变。2016~2024年开展的“MCL-2016”研究将MCL患者分为了3个亚组:1组:无不良预后因素,2组:复杂核型, 3组:存在TP53突变。通过多因素分析,“MCL-2016”研究也显示TP53突变是唯一的不良预后因素(P<0.001)。
研究目的
根据“MCL-2016”研究,分析MCL患者治疗的长期生存结局。
研究方法
2016年至2024年,“MCL-2016”研究共纳入78例患者,中位年龄54岁(33~71岁),60岁以上患者28例,男女比例为46:32。78例患者中,36例(46%)患者被分配到1组,24例(30%)患者被分配到2组,18例(24%)TP53突变患者被分配到3组。根据Ann Arbor分期,有75例(96%)患者为IV期。检查结果显示,8例(10%)患者出现白细胞增多,58例(74%)患者出现血清LDH升高,根据MIPI评分,共20例(25%)患者的预后评分为高危。此外,母细胞型患者有26例(33%),61例患者中有22例(36%)的ki67>30%。74例患者中有28例(38%)为复杂核型,21例(27%)患者具有17p13缺失。
研究结果
1组和2组中共50例患者接受R-BAC/R-HA方案化疗序贯自体造血干细胞移植和利妥昔单抗维持治疗。目前,在第1组中,32例患者达到CR,在中位随访35(2~78)个月内未发现疾病复发,4例患者死于新冠。EFS率和OS率分别为81%和81%。在第2组的24例患者中,5例患者在8~33个月内复发,在这5例患者中有3例接受了异基因造血干细胞移植, 1例患者接受伊布替尼联合R-Hyper-CVAD/HMA治疗, 1例接受阿可替尼和CAR-T(CD19/CD70/CD79b) 联合R-Hyper-CVAD/HMA治疗。在第2组中有1例患者因难治性病程进行了异基因造血干细胞移植,但该患者最终死于感染。在达到CR的18例患者中,有2例死于新冠。因此,目前仍存活的患者有20例,EFS率和OS率分别为47%和70%。在第3组中,18例TP53突变的患者中有8例存活。在这8例患者中,5例接受了异基因造血干细胞移植,1例接受了伊布替尼和维奈克拉作为桥接治疗的CAR-T细胞治疗,1例患者接受了伊布替尼联合RB方案治疗,1例接受了伊布替尼联合R-BAC/R-HA治疗。中位随访29(5~91)个月,所有患者均达到CR。在其余的10例患者中,6例死于疾病进展,4例死于并发症。因此,TP53突变患者的EFS和OS为30%和30%。
研究结论
“MCL-2016”方案对分析无不良预后因素的MCL患者的治疗选择和生存情况提供了指导意义。例如,2组的早期复发和难治性患者需要新的治疗方法,比如将伊布替尼和维奈克拉引到R-BAC/R-HA方案中,然后进行异基因造血干细胞移植或CAR-T治疗。而对于TP53突变的MCL患者,目前唯一有效的治疗方法是使用细胞疗法。
[1]EHA Library. Phillips T. 06/13/2024; 422335; S231
[2]EHA Library. Wang Y. 06/13/2024; 419204; P1117
[3]EHA Library. László T. 06/13/2024; 419346; P1259
[4]EHA Library. Zvonkov E. 06/13/2024; 420144; PB2057
排版编辑:Mathilda