福建省肿瘤医院住院医师
福建医科大学研究生
ASCO2024 解读文献
Abstract 3503
Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW
微卫星不稳定型/错配修复基因缺陷型 (MSI-H/dMMR) 转移性结直肠癌 (mCRC) 的一线治疗中，纳武利尤单抗 (NIVO) 联合伊匹木单抗 (IPI) 方案与单纯化疗疗效对比：CheckMate 8HW的扩展疗效分析
摘要
背景
在随机3期CheckMate 8HW研究（NCT04008030）中，既往未经治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者（pts）中NIVO + IPI方案与单纯化疗相比显示出更高的无进展生存期（PFS）。我们报告了将NIVO +IPI 与化疗作为一线治疗的预设中期分析的扩展疗效分析。
方法
对无法切除或患有mCRC且经当地检测为MSI-H/dMMR状态的患者进行不同治疗方案的入组，并按2:2:1比例随机将病人分配为下列三组：接受NIVO (240 mg) + IPI (1 mg/kg) Q3W(4剂, 后用 NIVO 480mg Q4W)；NIVO(240mg)Q2W(6剂, 后用NIVO 480mg Q4W)；或化疗+/-靶向治疗；治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性（所有实验组）。或长达2年（NIVO +/- IPI实验组）。对于经盲法独立中心研究（BICR）证实进展的化疗患者，允许交叉接受NIVO + IPI治疗。在确诊为MSI-H/dMMR mCRC的患者中，NIVO + IPI vs 化疗（1线）和NIVO + IPI vs NIVO（所有线）的两个主要观察终点是根据RECIST v1.1的BICR测定的PFS。PFS2是从随机化到后续系统治疗后病情恶化、开始第二次系统治疗或死亡时间的一个关键的探索性终点。
结果
在随机接受NIVO + IPI（n = 202）或化疗治疗（n = 101）的303例患者中，有171例（NIVO + IPI治疗组）和84例（化疗组）确诊的MSI-H/dMMR。中位随时间为31.5个月（6.1-48.4个月），NIVO + IPI组的PFS优于化疗组（HR 0.21; 97.91% CI 0.13-0.35; P , 0.0001）。NIVO + IPI组和化疗组分别有20例（12%）和57例（68%）患者接受了后续系统治疗。化疗组中，56（67%）例患者接受了后续免疫疗法（39例[46%]患者在研究期间转入NIVO+IPI组；17[20%]例患者接受了非研究免疫疗法）。NIVO+IPI的中位PFS2未达到（NR），化疗的中位PFS2为29.9个月（HR 0.27；95% CI 0.17-0.44；表）。任何等级和3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）见表。NIVO + IPI治疗组有2例治疗相关死亡病例。
结论
确诊为MSI-H/dMMR mCRC的患者在接受NIVO + IPI为一线治疗后与以化疗为一线治疗的患者相比，在后续治疗中仍能保持临床获益，表现在更高的PFS2。NIVO + IPI治疗组没有发现新的安全性问题。这些结果进一步支持将NIVO + IPI作为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线标准治疗方案。临床试验信息：NCT04008030。
解读
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一[1]，MSI-H/dMMR转移性结直肠癌是一种特定的转移性肿瘤类型，5%～15% 的结直肠癌患者存在错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）[2]。既往研究显示，早中期MSI-H结直肠癌预后佳[3]，但晚期患者预后差，对化疗不敏感[4]，但免疫治疗在 dMMR/MSI-H 肿瘤中的惊人疗效[5]。
MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的治疗选择
多年来，MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌的治疗方案发生了重大变化。过去，转移性结直肠癌的标准治疗方法是化疗，由于MSI-H/dMMR患者的微卫星不稳定性（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）水平高，化疗通常无效[6]。然而，随着免疫疗法的出现，MSI-H/ dMMR mCRC的治疗格局发生了重大转变[7]。KEYNOTE-016试验是最早证明免疫疗法对MSI-H/dMMR转移性结直肠癌疗效的研究之一[8]，该试验表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗可诱导MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的高缓解率和延长的无进展生存期（PFS）。该研究之后进行了KEYNOTE-164试验[9]，该试验进一步证实了帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR mCRC患者中的疗效。KEYNOTE-177试验是一项具有里程碑意义的研究[10]，比较了帕博利珠单抗与标准化疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。结果显示，与标准化疗相比，帕博利珠单抗显著延长了PFS并改善了总缓解率（ORR）。CheckMate-8HW试验是另一项重要的研究，首个评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。结果显示，与化疗相比，联合治疗显著降低了79%的疾病进展或死亡风险。
纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的治疗发展
PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的疗效和安全性用已经得到广泛认可[11]。CheckMate 8HW试验是第一项评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR mCRC疗效的临床试验。Checkmate8HW的前置研究为Checkmate142[12]，该研究系II期研究，有6个臂，其中有双免一线setting和双免二线setting以及单免二线setting，凭借Checkmate142研究，FDA获批双免治疗在MSI肠癌的适应症。CheckMate 8HW于 3 期试验中招募了 1,000 名 MSI-H/dMMR mCRC 患者，并随机分配他们接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗或化疗。试验结果显示，与化疗相比，纳武利尤单抗和伊匹木单抗显著改善PFS，PFS的中位数分别为12.3个月和8.2个月。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的ORR也较高，反应率为44.4%，而化疗组为24.1%。此外，联合疗法耐受性良好，发生严重不良事件的风险较低。即，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著改善了无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）。为了更好地理解试验结果，特别是在试验结果的解释和结论中。作者进行了扩展疗效分析以便更好地理解治疗的长期效果和安全性。试验结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗和伊匹木单抗显著改善 PFS2，12 月PFS2率为89（CI 95%），而化疗组则为65（CI 95%）。
尼纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的治疗中显示出优异的无进展生存率和反应率
此次报道的亮点为31.5个月的中位随访时间后，mPFS仍未达到，化疗组为5.9m，HR=0.21，降低79%的进展/死亡风险。两年PFS率为83%（作为对照，KN177，pembro的mPFS为16.5m）；且本次汇报首次报道PFS2数据，在化疗组有46%患者交叉至双免组的情况下，双免vs化疗的mPFS2为NR vs 29.9m；3）8HW虽为晚期1线研究，但是在双免治疗组中报道了5例患者接受了后续手术（研究者决定），其中3例达到病理pCR。8HW的研究支持双免成为MSI/dMMR的mCRC的标准一线治疗，但仍存在一些遗憾。8HW在研究设计时KN177尚未获批，所以其对照组系化疗而非Pembro免疫治疗。对于临床关注度高的双免是否优于单免的问题，无法从两个不同的研究8HW和KN177的数值对比直接得出结论。8HW的研究设计还有一个单免疫治疗组，目前尚未披露结果，也期待未来更长时间的随访和更多的数据报道（包括OS）。
综上所述，确诊为MSI-H/dMMR mCRC的患者在接受NIVO + IPI为一线治疗后与以化疗为一线治疗的患者相比，在后续治疗中仍能保持临床获益，表现在更高的PFS2。NIVO + IPI治疗组没有发现新的安全性问题，且任何级别TRAEs和3/4级 TRAEs比化疗组更少。这些结果进一步支持将NIVO + IPI作为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线标准治疗方案。
在敏感性和支持性分析中，与化疗相比，NIVO+IPI的PFS获益稳定且一致，包括1L所有随机患者中BICR评估的PFS(HR，0.32；95%Cl，0.23-0.46)
与化疗相比，NIVO+IPI的PFS2a更优，首次后续治疗后死亡或疾病进展风险降低73%
与化疗组相比，NIVO+IPI组尽管治疗时间延长，但任何级别TRAEs和3/4级 TRAEs更少，无新的安全性信号。
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[12] Zhang, Xuan et al. “Neoadjuvant Immunotherapy for MSI-H/dMMR Locally Advanced Colorectal Cancer: New Strategies and Unveiled Opportunities.” Frontiers in immunology vol. 13 795972. 17 Mar. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.795972
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