浙江大学医学院附属第二医院放疗科主治医师，特聘研究员
浙江大学医学院临床拔尖青年人才
医学博士，毕业于香港中文大学医学院
香港免疫学会会员
iMeta青年编委
2020年Yu To Sang and Yu Shing Keung Memorial Fund Scholarship获得者
2021年中国肠道大会优秀口头报告奖获得者
从事有关肠道微生态与肿瘤发生发展及放疗抵抗机制的临床与基础研究
主持有国家自然科学基金青年项目、浙江省自然科学基金等多项课题
以第一作者在Gastroenterology（2篇）, Protein & Cell等国际期刊发表SCI论文，第一作者累计总影响因子：87.9。
多次在美国消化疾病周（DDW）、欧洲肿瘤放射学大会（ESTRO）、香港国际消化病论坛（IDDF）、中国肠道大会等国内外会议上作大会口头报告及壁报展示。
2024 ASCO解读文献
Abstract 6007
Intra-treatment hypoxia directed major radiation de-escalation as definitive treatment for human papillomavirus-related oropharyngeal cancer
治疗期间以乏氧状态为指导的大幅减量放疗作为HPV相关口咽癌的根治性治疗研究
摘要
背景
我们先前报道，对于人乳头状瘤病毒相关的口咽癌（HPV+ OPC），在原发灶进行手术切除之后，针对颈部病灶进行基于乏氧状态为指导的剂量减量放疗，取得了极佳的肿瘤控制效果。我们现报道对于未接受手术的HPV+ OPC患者进行基于乏氧状态为指导的减量同步放化疗的多中心II期临床试验结果。
方法
该研究纳入T0-2/N1-N2c（AJCC第七版分期）HPV+ OPC患者。通过18F-FMISO（氟化米索硝唑）PET扫描未发现肿瘤乏氧证据的患者接受30Gy的减量同步放化疗，而存在乏氧证据的患者接受70Gy的同步放化疗。主要研究目标是实现2年局部区域控制（LRC）率达到95%（失败定义为无法进行手术挽救的局部区域复发），并设定7%的非劣效性界值。考虑到因非癌症原因导致的死亡以及失访导致的5%缺失，我们共招募了158名受试者。次要研究目标包括局部失败（LF）、区域失败（RF）、远处转移（DM）、总体生存（OS）、毒性以及患者报告的MD Anderson吞咽功能指数（MDADI）评分。LF、RF和DM通过累积发生函数进行估计，OS通过Kaplan-Meier法进行分析。结果报告截止至2024年1月31日。
结果
2020年4月28日至2023年4月17日期间， 共158名HPV+ OPC患者纳入本研究，其中150名符合分析条件。患者特征如下：原发灶部位：扁桃体（43%）、舌根（47%）、原发部位不明（10%）；吸烟史≥10包年（22%）；T分期：T0（9%）、T1（44%）、T2（47%）；N分期：N1（14%）、N2a（11%）、N2b（59%）、N2c（16%）。111名患者（74%）接受了30Gy剂量的放射治疗；95%的患者接受了顺铂同步化疗。中位随访时间为24个月（范围8-43个月），2年LF、RF、DM率分别为4.2%、6.9%、2.0%。2年OS率为99%。只有2名患者无法进行挽救手术（1名接受30Gy放疗的患者出现二次复发；另1名接受70Gy放疗的患者进展至M1期），2名患者均接受了系统治疗并取得持久应答。32%的患者出现3-4级急性毒性反应，主要为中性粒细胞减少（67%）。MDADI评分方面，基线为92.93，3周后为68.24，放化疗后4个月为91.45。
结论
该II期试验的早期结果表明，对于未接受手术的HPV+ OPC患者，进行基于乏氧状态为指导的30Gy大幅度减量放疗可以显著降低放疗毒性，且不影响生存。
临床试验信息：NCT03323463。
解读
HPV+ OPC预后较好，但存在治疗相关长期毒性反应
近年来，人乳头状瘤病毒（HPV）相关口咽癌发病率急剧上升。研究数据显示，相较于HPV阴性口咽癌，HPV+ OPC不仅具有独特的分子特征，而且由于其对放射治疗高度敏感，预后相对较好。尽管HPV+ OPC在标准治疗后具有良好的临床结局，但患者仍会长期经历晚期放疗毒性反应，包括吞咽困难和牙齿并发症等，严重影响患者生活质量。
减量放疗在HPV+ OPC中具有良好治疗效果，减少相关毒性反应
鉴于HPV+ OPC对放疗敏感且具有较好的肿瘤学结局，有越来越多建议指出，HPV+ OPC或可采用减量放射治疗方案进行治疗。减量放射治疗的主要目的是在保持传统治疗的高治愈率和高生存率基础上，减少早期和晚期放疗毒性反应。
在过去的十年中，几项已发表的前瞻性临床试验显示使用低于传统剂量的减量放疗方案在HPV+ OPC中取得了令人鼓舞的结果（表1）。其中，2018年一项来自北卡罗来纳大学的II期临床研究1报告了HPV+ OPC (T0-T3, N0-N2c, M0)患者进行60 Gy减量放疗的结果， 2年PFS和OS率分别为86%和95%。值得注意的是，3级及以上晚期毒性的发生率为零。2019年Optima研究2纳入62名HPV+ OPC患者，接受3个周期的卡铂和白蛋白结合型紫杉醇的诱导化疗后，低风险（≤T3，≤N2b，≤10包年吸烟史）患者诱导化疗后肿瘤退缩≥50%者接受50 Gy放疗（RT50），肿瘤退缩在30%-50%之间或高风险（T4或≥N2c或>10包年吸烟史）患者中肿瘤退缩≥50%者接受45 Gy化放疗（CRT45），肿瘤退缩情况较差的患者接受标准剂量的75 Gy化放疗（CRT75）。结果显示，低风险患者的2年PFS和OS率分别为95%和100%，高风险患者的2年PFS和OS率分别为94%和97%，总体2年PFS率为94.5%。RT50、CRT45和CRT75组中3级以上黏膜炎的发生率分别为30%、63%和91%（P = 0.004），使用胃造瘘管的比例分别为0%、31%和82%（P < 0.0001），提示：对于HPV+ OPC患者，基于诱导化疗反应和肿瘤风险分层的减量RT/CRT与良好的肿瘤学结局以及显著减少的急慢性毒性相关。此外，于2021年发表的NRG HN-002试验3显示减量CRT组（60Gy放疗+顺铂同步化疗）和减量RT组（60Gy放疗）2年PFS率分别为91%和88%，2年OS率均为97%，急性不良事件发生率分别为79.6%和52.4%（P < .001），3-4级晚期不良事件发生率分别为21.3%和18.1%，提示减量RT/CRT在HPV+ OPC中具有较好的肿瘤学结局，且减量RT显著减少急性不良事件发生。
表1. 减量放疗作为HPV+ OPC初始治疗的前瞻性临床试验汇总
大幅减量放疗，精确选择患者是关键
虽然减量放疗在HPV+OPC患者中取得了较好的肿瘤学结局，减少了一定的毒性反应，但目前临床试验较多采用50-60Gy减量放疗，仍有一定比例患者出现放疗毒性反应。于是，能否在保证肿瘤控制的基础上进一步减量成为关键问题，而如何精准选择适合的患者是回答该问题的重中之重。前期Optima研究2基于诱导化疗反应以及风险分层等相关特征的减量放疗/放化疗具有一定可行性，但诱导化疗+后续放疗/放化疗与直接同步放化疗的治疗策略相比生存获益并不显著，因此，诱导化疗在头颈部肿瘤中的价值仍有待进一步研究。所以，能否通过其他方法更高效的筛选适合减量放疗的患者成为了目前领域内的一大热点。
本研究的作者是来自美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Nancy Lee教授，追溯其相关研究我们可以看到，今年1月她于JCO期刊全文发表了题为《Hypoxia-Directed Treatment of Human Papillomavirus–Related Oropharyngeal Carcinoma》的研究(NCT03323463)7，鉴于肿瘤乏氧具有放疗抵抗的特性，她认为肿瘤乏氧状态有助于识别适合大幅减量放疗的患者。早在1983年就有文献报道，30Gy剂量的放射治疗对HPV+肛门癌具有非常好的疗效8，所以，该II期研究纳入手术切除原发灶但未行颈部清扫的HPV+ OPC患者（T0-2/N1-N2c），基线使用18F-FMISO PET评估肿瘤乏氧状态，并在治疗开始1-2周后重复扫描。非乏氧型患者接受30 Gy照射，而乏氧型接受标准剂量70 Gy照射，结果显示2年LRC率为94.7%（95% CI，89.8至97.7），达到研究主要目标。其中，30 Gy剂量组的2年PFS和OS率分别为94%和100%；70 Gy剂量组的2年PFS和OS率分别为96%和96%。3-4级急性毒性反应在70 Gy组更常见（58.3% vs 32%；P = 0.02），且仅在70 Gy组中发生了3-4级晚期毒性反应，包括4.5%的患者出现晚期吞咽困难（图1）。该研究提示肿瘤乏氧可以作为判断是否适合减量放疗的有效指标，在非乏氧型患者中放疗减量至30Gy可在保证疗效的同时显著减少毒性反应。
图1. NCT03323463研究的肿瘤学结局（LRR, PFS, OS）、毒性以及吞咽困难相关结局
回到本研究，Nancy Lee教授在先前研究的基础上继续扩大大幅减量放疗的适用人群，纳入未经手术的HPV+ OPC患者（T0-2/N1-N2c），在150名患者中有111名患者（74%）接受了30Gy减量放疗，39名患者（26%）接受70Gy标准放疗，95%患者均接受顺铂同步化疗，结果显示2年LF、RF、DM率分别为4.2%、6.9%、2.0%，2年OS率为99%。32%的患者出现3-4级急性毒性反应，主要为中性粒细胞减少（67%）。MDADI评分方面，基线为92.93，3周后为68.24，放化疗后4个月为91.45。该早期分析结果提示，对于未接受手术的HPV+ OPC患者，进行基于乏氧状态为指导的30Gy大幅减量放化疗可以显著降低放疗毒性，且不影响生存。为如此正向的结果高兴的同时，我们也有更足的信心期待该研究后续更新更长随访期结果，甚至III期临床试验结果。
结合Nancy Lee教授的前后两项研究，我们不难发现根据肿瘤乏氧状态精准选择适合大幅减量放疗的患者是研究成功的关键。此前已有大量研究显示肿瘤乏氧与放疗后预后不佳紧密相关。机制上，乏氧肿瘤通过减少辐射诱导的自由基产生，导致DNA损伤减少，从而降低放化疗疗效。早在2016年，研究人员通过免疫组化的方法发现，在HPV+ OPC患者中，HIF-1α（肿瘤乏氧的经典指标）的过表达与较差的OS相关，提示HIF-1α过表达的HPV+ OPC患者不应符合放疗减量的条件9。在本研究中，Nancy Lee教授使用18F-FMISO PET评估肿瘤乏氧状态，近年来，18F-FMISO作为新型PET示踪剂，主要用于颅内肿瘤及头颈部肿瘤的临床研究，可以较好的评估肿瘤乏氧状态，但由于其相对较低的肿瘤-背景比，其在其他癌症类型中的应用受到限制，且常常需要多个时间点进行多次18F-FMISO PET扫描以反映肿瘤真实的乏氧状态。这些局限性导致它仅在若干个人和组织 持有 FDA 的研究性新药豁免许可下允许制造和使用 FMISO 以进行临床研究。同时，考虑到反复多次PET扫描带来的巨大经济负担，使得基于18F-FMISO PET评估肿瘤乏氧状态指导大幅减量放疗目前尚不具备临床推广的条件。因此，研究发掘更多更高效的乏氧标志物及检测手段将会是未来减量放疗的关键之一。
减量放疗，未来路在何方？
回顾过去10年来HPV+ OPC减量放疗研究进展，我们有理由相信不断完善患者选择标准以及动态监测治疗反应，将会定义未来HPV+ OPC减量治疗研究进程。患者选择标准的制定与更新，不仅仅单靠目前的临床-病理相关因素，更需要结合肿瘤生物学、放射学信息，例如游离DNA、肿瘤微生态、代谢组学特征、肿瘤免疫微环境以及瘤内和瘤周放射组学特征等因素，综合选择适合减量放疗的患者。同时，新型放射标记物以及示踪剂的开发与应用，也会有助于识别最适合减量放疗的患者，并做好动态监测治疗疗效的工作。
总之，未来减量治疗研究的发展将需要结合临床、放射组学和生物学等多维度数据，践行精准医疗理念，在确保高治愈率和生存率的基础上，尽量减少治疗相关毒副反应。
魏启春教授—浙江大学医学院附属第二医院
这篇对ASCO 摘要6007研究的解读准确且全面，准确抓住了HPV阳性口咽癌患者治疗面临的关键临床问题：在保证高治愈率和生存率的基础上，减少治疗毒副作用关键所在。
在该解读中，杨佳医生对HPV阳性口咽癌患者相关临床研究做了全面的综述，精确阐述了既往研究的设计要点，对基于治疗反应、风险分层等相关特征的减量放疗/放化疗取得的成绩和存在的不足有准确的把握。更重点分析了MSKCC的Nancy Lee教授基于18F-FMISO PET判断肿瘤乏氧状态，对敏感患者给予大幅度减少放疗剂量的系列研究，指出精确选择患者是关键所在，精确把握住了HPV阳性口咽癌患者目前治疗中存在的问题和努力方向。
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1. Chera BS, Amdur RJ, Green R, et al. Phase II Trial of De-Intensified Chemoradiotherapy for Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2019;37:2661-2669.
2. Seiwert TY, Foster CC, Blair EA, et al. OPTIMA: a phase II dose and volume de-escalation trial for human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer. Ann Oncol 2019;30:297-302.
3. Yom SS, Torres-Saavedra P, Caudell JJ, et al. Reduced-Dose Radiation Therapy for HPV-Associated Oropharyngeal Carcinoma (NRG Oncology HN002). J Clin Oncol 2021;39:956-965.
4. Chen AM, Felix C, Wang PC, et al. Reduced-dose radiotherapy for human papillomavirus-associated squamous-cell carcinoma of the oropharynx: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18:803-811.
5. Marur S, Li S, Cmelak AJ, et al. E1308: Phase II Trial of Induction Chemotherapy Followed by Reduced-Dose Radiation and Weekly Cetuximab in Patients With HPV-Associated Resectable Squamous Cell Carcinoma of the Oropharynx- ECOG-ACRIN Cancer Research Group. J Clin Oncol 2017;35:490-497.
6. Misiukiewicz K, Gupta V, Miles BA, et al. Standard of care vs reduced-dose chemoradiation after induction chemotherapy in HPV+ oropharyngeal carcinoma patients: The Quarterback trial. Oral Oncol 2019;95:170-177.
7. Lee NY, Sherman EJ, Schoder H, et al. Hypoxia-Directed Treatment of Human Papillomavirus-Related Oropharyngeal Carcinoma. J Clin Oncol 2024;42:940-950.
8. Nigro ND, Seydel HG, Considine B, et al. Combined preoperative radiation and chemotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer 1983;51:1826-9.
9. Swartz JE, Pothen AJ, van Kempen PM, et al. Poor prognosis in human papillomavirus-positive oropharyngeal squamous cell carcinomas that overexpress hypoxia inducible factor-1alpha. Head Neck 2016;38:1338-46.
苏公网安备 32059002004080号
