江西省肿瘤医院头颈放疗科 主治医师
南昌大学博士后
硕士研究生导师
新加坡国立癌症中心访问学者
近5年发表SCI论文16篇，累计影响因子83.6, 包括Radiotherapy and Oncology, ESMO open, Cancer Science等杂志。
主持国家自然科学基金青年项目1项
主持省自然科学基金1项、
主持江西省博士后基金项目1项
中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗研究基金项目1项
多项研究成果入选ASTRO 口头汇报（mini-oral）和壁报交流。
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 6000
Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma （DIPPER）: A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial
高危型局部区域晚期鼻咽癌中PD1抑制剂卡瑞利珠单抗辅助治疗：一项多中心、开放标签、3期随机对照试验（DIPPER）
摘要
背景
高危型局部区域晚期鼻咽癌患者即使接受标准治疗，如诱导化疗（Induction Chemotherapy，IC）后联合同步化疗放疗（Concurrent chemoradiotherapy，CCRT），复发率依然较高。在局部区域晚期鼻咽癌中，PD-1抑制剂作为IC+CCRT后辅助治疗的益处仍不明确。
方法
在中国的11个中心招募了接受吉西他滨和顺铂诱导化疗和CCRT的高危型局部区域晚期鼻咽癌（T4N1M0或T1-4N2-3M0）患者。在最后一次放疗后两周内，患者被随机分配（1:1）接受静脉注射卡瑞利珠单抗（每3周200 mg，12个周期；卡瑞利珠单抗组）或观察（标准治疗组）。主要终点是无事件生存期（Event-free Survival, EFS）。假设风险比（Hazard ratio，HR）为0.52（对数秩检验计算），把握度为80%，采用双侧α值0.05，估算样本量为442名。采用通过EORTC-C30评估生活质量（QoL）。
结果
共450名患者被随机分配至卡瑞利珠单抗组（n=226）和标准治疗组（n=224）。中位随访37个月（从标准治疗开始计算为41个月）后，卡瑞利珠单抗组3年EFS在为86.9%，在标准治疗组的EFS为77.4%（意向治疗人群；HR=0.61，95% CI: 0.38–0.96；P = 0.03）。卡瑞利珠单抗组3-4级不良事件（Adverse Event, AE）发生率为11.2%，标准治疗组为3.2%。卡瑞利珠单抗组中，8名（3.9%）患者出现3-4级免疫相关不良反应。反应性毛细血管内皮增生为卡瑞利珠单抗相关的最常见不良反应（87.8%）其中4例（1.8%）患者出现3级反应性毛细血管内皮增生。卡瑞利珠单抗组1例（<1%）患者（蛛网膜下腔出血）和标准治疗组1例（<1%）患者（鼻咽坏死）出现治疗相关死亡。在治疗期间，卡瑞利珠单抗辅助治疗未导致健康相关生活质量恶化。
结论
在高危型局部区域晚期鼻咽癌中， PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗辅助治疗显著改善了无事件生存期，毒性较轻且生活质量未受影响。
临床试验号：NCT03427827。
表格1：研究终点数据
解读
免疫治疗推动局部区域晚期鼻咽癌治疗策略变革
免疫治疗目前已经从复发/转移性鼻咽癌的治疗拓展到局部区域晚期鼻咽癌的治疗，多项研究正在探索在局部区域晚期鼻咽癌中引入免疫治疗是否能进一步改善生存预后。本次ASCO公布了由中山大学肿瘤防治中心马骏院士牵头的Ⅲ期临床试验，结果显示相较于标准治疗（观察），卡瑞利珠单抗辅助治疗12周期带来了3年的无事件生存（Event-free survival，EFS）率的提高，从标准治疗组的77.4%提高至维持治疗组的86.9%1。研究达到了预设终点，毒副反应较轻且生活质量未受影响。然而，本研究显示免疫治疗的参与并未能改善高危型鼻咽癌的3年总生存，这一结果与最近发表的CONTINUUM研究一致2。虽然摘要没有提供总生存率（Overall survival, OS）未能获益的原因，但从CONTINUUM的研究来看，推测对照组的免疫挽救治疗比率高，以及3年的随访时间不足以显示OS的获益，期待5年时总生存的结果。DIPPER研究是继CONTINUUM研究之后的第二个证实免疫治疗改善高危型鼻咽癌预后的Ⅲ期临床研究，免疫辅助治疗可提高3年EFS、无远处转移生存（Distant metastasis-free Survival, DMFS）和无局部区域复发生存（Locoregional recurrence-free survival, LRRFS），为高危型局部区域晚期鼻咽癌的治疗带来新的选择，并将推动高危型局部区域晚期鼻咽癌治疗策略的变革，这也为临床治疗带来了新的思考。
免疫治疗介入时机
局部区域晚期鼻咽癌中引入免疫治疗的首项Ⅲ期临床试验（CONTINUUM研究）证实，12个周期的全程信迪利单抗免疫治疗（诱导3周期+同步2周期+维持7周期）可显著提高患者的3年EFS （86% vs.76%, P =0.019）、DMFS （90% vs. 83%，P =0.041）和LRRFS （93% vs. 86%, P=0.043）。本次ASCO报告的DIPPER研究显示卡瑞丽珠单抗免疫单药辅助治疗也同样提高了高危型鼻咽癌的3年EFS （86.9% vs. 77.4%, P=0.030）、DMFS （93.3% vs. 86.3%, P=0.032）和LRRFS （93.7% vs. 88.0%, P=0.041）。CONTINUUM和DIPPER这两项试验的入组人群均为高危型局部区域晚期鼻咽癌患者，均剔除了T3-4N0和T3N1患者。两项研究中验组的3年EFS相当，且对照组的3年EFS也相当。这提示着12个周期的免疫全程治疗和12个周期免疫辅助治疗取得相似的治疗效果。这引发了第一个思考是：免疫治疗的最佳时机，是诱导化疗期间、同步放化疗期间还是辅助治疗期间？将这一问题拆开或许有助于找到线索。
从逻辑上分析，DIPPER研究证实免疫辅助治在高危型鼻咽癌的价值，但CONTINUUM无法证实免疫诱导和免疫同步治疗的生存获益。在头颈鳞癌中，两项免疫治疗同步长程放疗的临床试验（KEYNOTE-412 和JAVELIN Head and Neck 100）均以失败告终3, 4。这表明，在头颈部鳞癌中，同时解除免疫抑制（免疫检查点抑制剂治疗）和摧毁抗肿瘤免疫治疗主战场（常规分割放射治疗）是一种无获益的联合策略。2022年ASCO报告的一项 II期临床试验显示帕博利珠单抗同步和辅助治疗8周的2年PFS（78% vs. 89%）和OS （78% vs. 94%）均低于帕博利珠单抗辅助治疗5。此外，CONTINUUM研究也显示了同步免疫治疗的另一个需要关注的问题，即放化疗同步免疫治疗具有更差的依从性和更高的3-4级毒副反应。因此，在高危型局部区域晚期鼻咽癌中豁免疫同步（联合放疗）治疗或许是值得思考并进一步探索的。
系统治疗前机体的免疫系统相对更为健全，并且化疗与免疫治疗存在协同作用，因此在诱导化疗阶段开始使用免疫治疗可能会效果更佳。今年ASCO会议上麦海强教授团队带来2项关于免疫诱导联合免疫辅助治疗局部区域晚期鼻咽癌的临床试验。其中，一项II期临床试验（NCT03925090）显示免疫诱导（特瑞普利单抗，2周期）和免疫辅助（8周期）可显著提高局部区域晚期鼻咽癌的2年无进展生存期（91.8% vs. 73.9%, P = 0.006）和OS（100% vs. 94.0%, P = 0.008）6。另一项III期临床试验（NCT05211232）表明免疫诱导化疗（替雷利珠单抗，3周期）和免疫辅助（8周期）提高了诱导化疗期间完全缓解率（30.5% vs. 16.7%，P =0.0006），达到该研究预设的第一个主要研究终点7。这两项研究提示免疫诱导联合免疫辅助是高危型局部区域晚期鼻咽癌治疗的一种有效治疗策略。我们中心李金高教授也开展了一项特瑞普利单抗免疫诱导（3周期）和免疫辅助（9周期）治疗的高危型鼻咽癌的III期临床试验（NCT04557020），期待这两项III期临床试验的生存结果。从当前CONTINUUM研究、NCT03925090和NCT05211232三项研究来看，免疫新辅助和免疫辅助治疗有潜力成为高危型局部区域晚期鼻咽治疗的新方案。但在缺乏前瞻性临床研究的基础上，目前仍难以确定免疫治疗的最佳时机。
无论是在复发转移性鼻咽癌还是局部区域晚期鼻咽癌中，免疫联合化疗可以取得更好的肿瘤缓解率7, 8，但这种诱导化疗期间的近期肿瘤缓解率能否转化为远期生存获益尚需要研究证实。对于T4期鼻咽癌而言，免疫治疗在治疗开始时使用或许可以将治疗效果发挥到最大，达到最大程度缩小肿瘤后再行放疗，将有助于提高局部区域控制率和降低放疗的晚期毒性。DIPPER研究除了证实免疫辅助治疗可改善EFS，也表明在高危型局部区域晚期鼻咽癌的免疫治疗中应以辅助免疫治疗为基础。
免疫治疗的最佳时长
第三点思考：12个周期免疫辅助治疗是否为最佳时长？目前根治性肿瘤中免疫辅助的最佳时长尚有确切报道。在晚期非小细胞肺癌中，CheckMate-153临床试验证实，相较于免疫辅助1年治疗，无限期辅助治疗可以改善晚期非小细胞肺癌的2年无进展生存 （51% vs. 32%）和OS （70.4% vs. 56.8%）9。同样来自于非小细胞肺癌，Sun等报道了一项大样本的真实世界数据，结果显示与2年的免疫辅助治疗相比，超过2年的辅助治疗并不能改善4年OS （81% vs. 79%）10。这两项研究提示辅助免疫治疗1年是有必要的，但超过2年并未带来更大获益。基于当前鼻咽癌的研究证据，这一思考尚无法找到答案。然而，在同样12个周期的免疫治疗的CONTINUUM研究或许能给我们一些提示。在CONTINUUM研究的亚分析中，免疫治疗EFS的获益亚组为低风险的鼻咽癌（N1、III期和EBV DNA<4000copies）的患者，而更高分风险（N2、IVa期和EBV DNA≥4000copies）的患者中免疫治疗的EFS获益并不显著。虽然更高风险的鼻咽癌未显示从免疫治疗中获益，但亚组分析中的风险比均小于1。这或许提示着12个周期免疫治疗对于更高风险的患者而言可能是不够的。本次DIPPER研究的ASCO摘要未报告亚组分析，期待正式发表论文时的亚组分析结果。如果DIPPER研究同样发现更高风险鼻咽癌无法从免疫辅助治疗中获益，那么，未来可能需要针对高危的局部区域晚期鼻咽癌患者，进一步探索延长免疫治疗的时间能否带来生存获益。亟需利用真实世界数据来探索免疫治疗的合适时长，并开展前瞻性临床研究来证实，这将有重要的临床指导价值。当然，也不能排除对于更高风险的患者而言，单药免疫辅助的治疗强度或许不够。而马骏院士在2022年已经启动的针对高危型鼻咽癌免疫辅助联合卡培他滨节拍治疗的III期临床试验（NCT05342792），或许在2-3年后能够给我们答案，那时高危型鼻咽癌的3年EFS将可能超过90%。
辅助治疗策略：免疫辅助还是节拍化疗？
DIPPER研究提供了一种低毒的辅助治疗方案，3-4级毒副反应发生率为11.2%，于卡培他滨节拍治疗（NCT02958111）的17%11。免疫辅助治疗为高危型局部区域晚期鼻咽癌的辅助治疗提供了新方案。这就触发了第二点思考：针对高危型局部区域晚期鼻咽癌，如何选择辅助治疗方案，是免疫辅助还是卡培他滨节拍呢？从疗效角度来看，两个试验的入组人群相同，免疫辅助治疗与卡培他滨节拍治疗的3年EFS相当（免疫辅助：86.9%；卡培他滨节拍：85.3%），且3年的EFS绝对获益也相当（免疫辅助9.5%, 卡培他滨节拍9.6%）。从毒性反应角度来看，免疫辅助治疗的毒副反应比卡培他滨节拍治疗更低，因此，免疫辅助治疗将更具有优势。另外，免疫辅助治疗的时间（8个月）也短于卡培他滨节拍治疗（1年），这意味免疫辅助治疗的依从性会更高。虽然本次ASCO中DIPPER未报告12周期的完成率，但NCT02958111临床试验中试验组的1年卡培他滨节拍治疗的完成率仅为74%。免疫辅助治疗的依从性可能会更高，期待DIPPER研究的最终报道。从治疗成本角度来看，国产免疫治疗药物的价格逐年降低，因此免疫辅助治疗成本并不高。而节拍治疗的毒副反应发生率高，治疗期间毒副反应监测和治疗的成本会增加。另外，节拍治疗的时间长，可能导致治疗的间接成本增加。虽然从简单的分析似乎可以认为，单药辅助免疫治疗或许更具有优势，但未来基于这两项临床试验的联合分析，包括成本效益分析，或许能够为我们提供更确定的答案。
综上所述，DIPPER研究证实了辅助免疫治疗在高危型局部晚期鼻咽癌中的价值，这将开启高危型局部区域晚期鼻咽癌的免疫辅助治疗新时代。马骏院士率领的鼻咽癌学者前辈，深耕于临床诊疗策略的优化，他们通过一系列高质量的临床试验，推动着鼻咽癌治疗模式的变革，展示了中国临床科学家的卓越智慧。或许在不远的将来，局部区域晚期鼻咽癌患者的5年总生存率将突破90%的壮丽里程碑。作为一名年轻医生，我将怀着这些思考，踏入治疗的新时代，期待着我国学者如何利用临床试验和真实世界数据，为我们解开更多的谜团。
表格2：三项高危型局部区域晚期鼻咽癌Ⅲ期临床试验的研究终点指标汇总
李金高教授—江西省肿瘤医院
卢天柱医生通过对2024年ASCO口头报告（DIPPER研究，Abstract LBA6000）的解读，并与CONTINUUM研究进行比较，阐述了局晚区域期鼻咽癌免疫检查点抑制剂治疗的现状，并对存在的问题和争议进行了独到的分析，尤其是免疫治疗介入的时机、治疗时长以及免疫治疗或节拍化疗维持的优劣等提出了自己的思考。从解读的内容和深度来看，说明卢天柱医生对鼻咽癌诊治现状、存在的问题和国内外相关的研究有全面的了解，能基于这些解读实事求是地提出了需要进一步探索的问题。该解读对鼻咽癌从业者，尤其是青年医师具有较好的借鉴意义。
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1.Ma J, Sun Y, Liang Y-L, Liu X, Shen L, Hu W, et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma （DIPPER）: A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial. Journal of Clinical Oncology 2024, 42（17_suppl）: LBA6000-LBA6000.
2. Liu X, Zhang Y, Yang KY, Zhang N, Jin F, Zou GR, et al. Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China （CONTINUUM）: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2024.
3. Lee NY, Ferris RL, Psyrri A, Haddad RI, Tahara M, Bourhis J, et al. Avelumab plus standard-of-care chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021, 22（4）: 450-462.
4. Machiels JP, Tao Y, Licitra L, Burtness B, Tahara M, Rischin D, et al. Pembrolizumab plus concurrent chemoradiotherapy versus placebo plus concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck （KEYNOTE-412）: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2024, 25（5）: 572-587.
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苏公网安备 32059002004080号
