中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科副研究员、硕士生导师
主持国自然优青项目
近5年以第一作者（含共同）在 Cell、Nature Cell Biology、Cancer Cell、Advanced Science 等期刊发表论文多篇
主要从事免疫微环境及免疫治疗领域研究
擅长乳腺癌微创腔镜手术及免疫治疗等精准治疗
获首届中山大学研究生教育教学成果一等奖（第二完成人）
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会常委
ASCO2024解读文献
Abstract：1022
Outcomes of advanced/metastatic breast cancer (aMBC) treated with BRIA-IMT, an allogeneic whole cell immunotherapy
进展/转移性乳腺癌中应用同种异体全肿瘤细胞疫苗BRIA-IMT免疫治疗的结局
摘要
背景
Bria-IMT 方案是使用同种异体全肿瘤细胞疫苗联合检查点抑制剂 (checkpoint inhibitors, CPIs) 的联合免疫治疗。皮内给予经辐照的 SV-BR-1-GM 乳腺癌细胞能够分泌GM-CSF，并通过HLA-I和HLA-II分子提呈肿瘤相关抗原（TAAs），从而直接激活抗肿瘤免疫反应。抗PD1单抗进一步激活T细胞，与SV-BR-1-GM协同作用。研究者报告了一项为评估在进展/转移性乳腺癌中应用不同次序的SV-BR-1-GM接种及CPI治疗的Bria-IMT方案的1/2期临床试验（NCT03328026）的结果。
方法
入组1/2期临床试验的患者每三周一次注射SV-BR-1-GM、免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗或retifanlimab）和低剂量环磷酰胺（第2天），给药后予以聚乙二醇干扰素α。患者被随机分配为两组，一组是CPI在 SV-BR-1-GM 前的 C1 给药（原始序列），另一组CPI延迟至 SV-BR-1-GM 后的 C2 给药（替代序列）。研究中将肿瘤相关巨噬细胞样细胞 (CAMLs) 和循环肿瘤细胞 (CTCs)水平作为生物标志物进行监测。
结果
该研究中共54例患者接受治疗，其中11例接受帕博利珠单抗，44例接受retifanlimab（1例患者先接受帕博利珠单抗，后换为retifanlimab）。患者中位年龄为 61岁(38-81岁)，中位既往治疗方案数为6(范围：2-13)。研究纳入的乳腺癌患者分子分型72%为ER+/PR+/HER2-，6%为HER2+，22%为三阴型。Bria-IMT方案的耐受性良好，仅有9%的患者因不良事件（AE）退出。74%的患者出现了与注射疫苗相关的不良事件；大多数（91%）为1-2级，极少数患者（1.7%）为4级，包括肺栓塞、脱水和脂肪酶升高。在具有给药后 CAML/CTC 数据和可评价结局的30例患者中，CAML计数 < 5与疾病控制相关（P = 0.06,卡方检验）。对SV-BR-1-GM产生迟发型超敏反应（DTH）的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长。接受 SV-BR-1-GM 3期制剂治疗的患者无进展生存期（PFS）显著延长。生活质量改善与疾病结局和生存相关。在接受 SV-BR-1-GM 3期制剂治疗的患者（其中23例有可评价结局）中，客观缓解率 (ORR) 为13%，疾病控制率 (DCR) 为61%，中位 PFS 和 OS 分别为4.1个月和13.3个月。在接受随机化的病人中，原始顺序队列比替代顺序队列有更高的DCR（43% vs 36%）和更好的OS（P=0.08, HR=0.30, 95%CI 0.08-1.17）。
结论
BRIA-IMT 治疗显示出较好的安全性，同时使得多药治疗无效的进展/转移性乳腺癌患者获益。研究者在接受3期制剂患者中观察到更好的疗效和生存率。该制剂已应用于正在进行中的3期临床试验，旨在进一步明确其治疗效果。这项2期随机化临床研究的结果为正在进行的评估 BRIA-IMT 对比标准治疗疗效的3期临床试验 (NCT06072612) 的研究设计提供了信息支持。
解读
一、BRIA-IMT方案的研究背景
近年免疫治疗取得重大突破，是癌症领域发展最快的治疗手段之一。尽管在部分患者中疗效卓著，实体瘤免疫治疗的应答率仍不到30%，急需探索更有效的免疫治疗手段。目前肿瘤免疫治疗手段主要包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗、肿瘤疫苗、细胞因子治疗等类型。其中，肿瘤疫苗能够激活抗原特异性免疫反应，并通过诱导免疫记忆对机体起到长期保护，具有巨大的临床应用前景。目前，肿瘤疫苗按制剂方式主要可以分为细胞疫苗、病毒疫苗、多肽类疫苗和核酸类疫苗[1]。已有多种肿瘤疫苗在临床试验中显示出一定的治疗效果。该研究中的SV-BR-1-GM由BriaCell公司开发的。SV-BR-1-GM是一种具有免疫细胞特征的基因工程人乳腺癌细胞系，该细胞系能够分泌GM-CSF，并通过HLA-I和HLA-II分子呈递肿瘤相关抗原（TAAs），直接激活抗肿瘤免疫(图1)。据该研究团队报道，I期临床试验中SV-BR-1-GM治疗可诱导多个病灶部位的转移性乳腺癌出现一定缓解[2]。另有I期临床试验报道，SV-BR-1-GM单独治疗或与抗PD-1单抗联合治疗能使转移性乳腺癌患者得到获益[3]。
图1 Bria-IMT的免疫激活机制（图源：BriaCell官网）
二、BRIA-IMT方案的主要研究亮点
本研究报告了Bria-IMT在进展/转移性乳腺癌中的1/2期试验（NCT03328026）的结果，并评估了SV-BR-1-GM接种和抗PD-1单抗治疗的顺序(图2)。研究纳入了54例包括ER+/PR+/HER2-、HER2+和三阴型的进展/转移性乳腺癌患者。Bria-IMT方案在有较好的耐受性之外，还使部分患者得到了明显的生存获益。其中，对SV-BR-1-GM产生迟发型超敏反应的患者有更明显的无进展生存期和总生存期改善。在接受 SV-BR-1-GM 3期制剂治疗的患者中，客观缓解率 (ORR) 为13%，疾病控制率 (DCR) 为61%，中位 PFS 和 OS 分别为4.1个月和13.3个月。此外，CPI在 SV-BR-1-GM 前的 C1 给药，具有更好的疾病控制率和总生存期。
图2 Ⅰ/Ⅱ期的试验设计（图源：BriaCell官网）
三、BRIA-IMT在晚期乳腺癌治疗中的未来展望
晚期乳腺癌患者预后差，亟需有效的治疗新手段。免疫治疗是晚期三阴性乳腺癌领域重要的研究方向。今年1月，江泽飞教授团队牵头开展的TORCHLIGHT研究成果发表于Nature Medicine，TORCHLIGHT是一项对比特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇治疗转移性或复发性三阴性乳腺癌的随机对照III期临床研究[4]。文章报道，在PD-L1阳性和ITT人群中，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇组患者都有明显的总生存获益。此外，KEYNOTE-355等研究也证实了晚期三阴乳癌患者中抗PD1单抗治疗的有效性。Bria-IMT治疗是联合SV-BR-1-GM肿瘤疫苗及免疫检查点抑制剂的联合免疫治疗。据该摘要报道Bria-IMT治疗在不同亚型的晚期乳腺癌患者中均有一定疗效，提示三阴性以外的乳腺癌亚型也有可能从该免疫治疗中获益。我们期待Bria-IMT方案III期临床试验的结果公布，也希望看到更多的免疫治疗临床研究数据，为晚期乳腺癌的综合治疗提供思路。
刘洁琼教授—中山大学孙逸仙纪念医院
Bria-IMT研究是一项随机的I/II期临床试验，共纳入了54例包括ER+/PR+/HER2-、HER2+和三阴型的进展/转移性乳腺癌患者。入组患者每三周一次注射SV-BR-1-GM、免疫检查点抑制剂(CPI)和环磷酰胺，给药后予以聚乙二醇干扰素α。患者被随机分配为两组，一组是CPI在 SV-BR-1-GM 前的 C1 给药，另一组CPI延迟至 SV-BR-1-GM 后的 C2 给药。在安全性方面，Bria-IMT研究发布的数据显示该联合治疗方案有较好的安全性和有效性，部分患者得到了明显的生存获益。在用药时间方面，CPI在 SV-BR-1-GM 前的 C1 给药，具有更好的疾病控制率和总生存期。目前， Bria-IMT与免疫检查点抑制剂联合治疗的III期临床试验还在进行。
免疫治疗正在对乳腺癌、尤其是三阴型乳癌患者的治疗产生重要变革。目前肿瘤常用的免疫治疗手段包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗等。肿瘤疫苗是一种主动免疫疗法，通过将多肽、细胞等形式将肿瘤抗原输入患者体内，激发适应性免疫系统的抗肿瘤反应，从而控制肿瘤进展。在乳腺癌中，NeuVax疫苗在II期临床试验中显示出使HER2低表达患者获益的趋势，另有Globo-H、a-乳清蛋白等疫苗的临床试验正在进行。但是，只有少数疫苗在乳腺癌中的应用进入III期临床试验，以Bria-IMT研究为代表的研究将免疫检查点抑制剂与肿瘤疫苗联合使用，在前期研究中显示出一定的疗效，III期患者生存情况相关的研究结果非常值得期待。陆艺文医生有免疫治疗领域扎实的研究基础，对该项应用肿瘤疫苗的临床试验解读很清晰，结合研究的背景、分析了结果和未来展望，充分解读了方案的主要研究亮点。
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[1] 谢春元,姚如慧,夏小俊.肿瘤疫苗的研究进展[J].中国细胞生物学学报,2023,45(12):1931-1944.
[2] Charles Wiseman, Alexander Kharazi, Vivekananda Sunkari, et al. Regression of Breast Cancer Metastases Following Treatment with Irradiated SV-BR-1-GM, a GM-CSF Overexpressing Breast Cancer Cell Line: Intellectual Property and Immune Markers of Response[J]. Recent patents on anti-cancer drug discovery,2023,18(2):224-240.
[3] Daniel Adams, Mingjin Chang, Miguel Lopez-Lago, et al. Decreases in Circulating Tumor Associated Cells Predicts PFS and OS In A Pooled Analysis Of Phase I Clinical Trials Using SV-BR-1-GM Therapy With Or Without Immune Check-Point Inhibitors In Metastatic Breast Cancer Patients [abstract]. Cancer Res 2023;83(5 Suppl):Abstract nr P1-05-28.
[4] Jiang, Zefei et al. “Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial.” Nature medicine vol. 30,1 (2024): 249-256.
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