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【35under35】王强博士：“神药”二甲双胍能否在低危前列腺癌患者中继续书写传奇？

06月08日

作者：王强

医院：四川省肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

王强

主治医师、医学博士

四川省肿瘤医院泌尿外科主治医师
北京大学医学博士（PhD）
北京医学会泌尿外科学分会基础与转化研究学组委员
“Rising Star”2021全国中青年泌尿外科医师临床科研技能大赛二等奖
近3年以第一作者/共同第一作者在ATVB、J Exp Clin Cancer Res等杂志发表SCI论文5篇，单篇影响因子＞10分2篇
以项目负责人身份获批北京大学医学青年科技创新平台“医学交叉种子基金”、北京大学人民医院论文孵育基金项目等等
参与多次国内外重要学术会议报告：第二十五届全国泌尿外科年会、第三十四届欧洲泌尿外科年会大会发言、第二十届亚洲泌尿外科年会电子壁报交流
参与编撰《再版吴阶平泌尿外科学》，《去势抵抗前列腺癌的治疗》，《输尿管支架手册》，《前列腺癌患者教育手册》等著作，参译《佐林格外科手术图谱》
参与百度健康词条“泌尿系统结石”、“膀胱刺激征”等专业词汇的编撰与审阅
参与腾讯医典医学漫画科普工作，特约作者

2024 ASCO解读文章

Abstract LBA 5002

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of metformin in reducing progression among men on expectant management for low-risk prostate cancer: The MAST (Metformin Active Surveillance Trial) study

一项在接受期待疗法的低危前列腺癌患者中评价二甲双胍减缓疾病进展的随机、双盲、安慰剂对照试验：MAST（二甲双胍主动监测试验）研究

摘要

背景

主动监测（AS）是目前低危前列腺癌患者的标准管理策略之一。通过对患者密切观察随访，一旦出现疾病进展，随即采取根治性治疗。二甲双胍是一种广泛使用的口服降糖药，在糖尿病管理中具有良好的耐受性和疗效。大量临床前数据表明，二甲双胍可能会减缓前列腺癌的进展。本研究目的是评估二甲双胍对低危局限性前列腺癌患者AS期间疾病进展的影响。

方法：

这项随机、双盲、安慰剂对照临床研究在加拿大14个医学中心展开。纳入人群为研究开始前6个月内经过穿刺活检确诊的低危局限性前列腺癌，具体为：a. 穿刺组织中Gleason评分＜6分在总穿刺针数中占比≤1/3；b. 每针中肿瘤阳性比例＜50%；c. PSA≤10ng/ml；d. 临床分期介于T1c-T2a之间。这部分患者选择主动监测作为当前治疗手段。符合上述纳入标准的患者按照1:1随机接受二甲双胍治疗组（850 mg，BID）或者安慰剂治疗，持续3年。所有患者在18、36个月时进行重复前列腺穿刺活检。主要研究终点为疾病进展时间，定义为随机化开始至接受前列腺癌确定性治疗（例如根治性切除术、放疗、内分泌治疗）或病理进展的时间（包括Gleason评分＜6分的穿刺组织占比＞1/3；每针中肿瘤阳性比例≥50%；Gleason分级中有4或5级成分）。

结果：

入组的407例患者中，204例接受二甲双胍治疗，203例接受安慰剂治疗。患者的中位年龄为63岁。所有患者中，141例出现疾病进展。接受二甲双胍治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，观察到的无进展生存期（PFS）在两组中没有统计学差异（p=0.63）。

结论：

尽管部分临床前研究及流行病学数据显示二甲双胍在前列腺癌治疗中的潜在作用，但其未能控制低危前列腺癌患者在AS期间的疾病进展。

解读

1. 为什么会有MAST研究？

二甲双胍作为目前治疗2型糖尿病的一线药物，在临床上有着“无可撼动”的地位。而其之所以能“封神”，很大一部分原因是该药在降糖外的领域大放异彩，包括减重、心血管保护、降脂、抗肿瘤、改善认知功能等等^[1]。既往研究认为代谢综合征（包括肥胖、胰岛素水平升高等）能够增加前列腺癌发生和进展风险^[2]，因此二甲双胍被认为具有潜在的抗肿瘤作用。然而流行病学研究显示出一系列充满矛盾的结果：部分认为使用二甲双胍可以降低前列腺癌的发生及死亡率，另一部分却发现并没有临床获益^{[3, 4]}。究其原因在于以上大多为回顾性研究，证据质量低。针对这一问题，MAST研究应运而生。

2. MAST研究是否说明二甲双胍在前列腺癌患者中无效？

MAST研究是自2013年起长达十余年的临床随机对照试验，它纳入的人群是具有主动监测指征的低危局限性前列腺癌患者，但其中有一条重要的排除标准：既往临床明确诊断的1或2型糖尿病患者。这与以往绝大多数观察性研究不同，MAST研究排除了前列腺癌患者中同时患有糖尿病这部分人群的干扰因素。基于此，MAST研究结论尚不能证明既往患有糖尿病的低危局限性前列腺癌患者口服二甲双胍无法延缓主动监测期间的疾病进展。

3. 近年来二甲双胍在前列腺癌治疗中的其他临床研究结果如何？

除MAST研究之外，二甲双胍单药或者与阿比特龙、恩杂鲁胺等联合使用在去势抵抗型前列腺癌（CRPC）、转移性前列腺癌患者中作用的临床研究也在开展，其中SAKK 08/09^[5]（NCT01243385）研究显示二甲双胍单药能够在CRPC患者中实现PSA的客观缓解，但其他几项临床试验结果几乎均未得出二甲双胍在晚期前列腺癌患者中获益的临床结论。

4. MAST研究驱使下二甲双胍在前列腺癌患者中的研究方向？

当前针对前列腺癌（尤其是晚期前列腺癌）的治疗方案因为药物抵抗、药物的毒副作用等因素在临床应用中仍然受到很大的限制。因此亟需新的分子靶向药物，同时具有较小的毒副作用。考虑到代谢综合征与前列腺癌发生、进展之间存在千丝万缕的关系，二甲双胍仍然可能通过直接或者间接的方式发挥潜在的抗肿瘤作用。未来的临床研究需要进一步着重于前列腺癌患者的亚组分析（如糖尿病患者）、肿瘤的分子分型等等，或许才能够揭示出二甲双胍潜在的获益人群。

指导老师点评

廖洪教授-四川省肿瘤医院

王强博士选取解读的这篇摘要是2024年ASCO公布的重磅研究摘要（LBA），MAST研究着眼于“二甲双胍究竟能否降低主动监测的低危前列腺癌患者疾病进展风险？”这一热点临床问题，给出了初步的研究结论。二甲双胍作为一代神药，在越来越多的研究中被证实它可以通过降低胰岛素水平、抑制肝脏糖异生、近年来还发现它可以通过免疫激活途径发挥潜在的抗肿瘤作用，但大部分数据均来源于临床前、回顾性研究，证据质量低，且纳入人群大多混杂了糖尿病这一关键因素，而近年来研究表明糖尿病本身与前列腺癌的发生进展也存在密切关联。王强博士逐层递进、细致解读了MAST研究缘由，结合研究设计方案严谨地解读了研究结果，同时拓展分析了二甲双胍在不同阶段前列腺癌中的临床研究数据以及未来的研究方向。思路清晰、解读全面，能够让读者迅速了解该研究的临床价值和局限性。

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参考文献

1. 《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组,母义明,纪立农,洪天配,周翔海,吕朝晖.二甲双胍临床应用专家共识(2023年版). 中华内科杂志, 2023, 62(6): 619-630.
2. De Nunzio C, Aronson W, Freedland S.J, Giovannucci E, Parsons J.K. The correlation between metabolic syndrome and prostatic diseases. Eur. Urol. 2012, 61, 560–570.
3. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, Bell CM, Kulkarni G, Austin PC, et al. Metformin use and all-cause and prostate cancer-specific mortality among men with diabetes. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013, 31(25): 3069-3075.
4. Fall K, Garmo H, Gudbjornsdottir S, Stattin P, Zethelius B. Diabetes mellitus and prostate cancer risk; a nationwide case-control study within PCBaSe Sweden. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013, 22(6): 1102-1109.
5. Rothermundt C, Hayoz S, Templeton AJ, Winterhalder R, Strebel RT, Bartschi D, et al. Metformin in chemotherapy-naive castration-resistant prostate cancer: a multicenter phase 2 trial (SAKK 08/09). Eur Urol 2014, 66(3): 468-474.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长