首页 > 文章详情

【35under35】常远博士：帕博利珠单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的3期KEYNOTE-426研究的生物标志物分析

06月10日

作者：常远

医院：复旦大学附属肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

常远

副研究员、主治医师、博士

复旦大学附属肿瘤医院，泌尿外科，副研究员
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤、泌尿系统肿瘤专委会会员
中国临床肿瘤学会会员
Holistic Integrative Oncology、Exploration青年编委
Annals of Medicine、《肿瘤学与转化医学杂志》等期刊特约审稿人
2018年上海市青年科技英才扬帆计划
2018年复旦大学附属中山医院优秀住院医师
2015-2016学年复旦大学博士生优秀学业奖学金一等奖
2014-2015学年复旦大学优秀学生

2024 ASCO解读文献

Abstract 4505

Biomarker analysis of the phase 3 KEYNOTE-426 study of pembrolizumab (P) plus axitinib (A) versus sunitinib (S) for advanced renal cell carcinoma (RCC)帕

博利珠单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的3期KEYNOTE-426研究的生物标志物分析

摘要

背景

一线治疗晚期肾细胞癌的KEYNOTE-426研究表明，相比于舒尼替尼，帕博利珠单抗联合阿昔替尼策略改善了OS、PFS和ORR。这项研究探索性分析了相关生物标志物，包括RNA测序（RNAseq）、全外显子测序（WES）和PD-L1。

方法

初治晚期肾细胞癌患者按1:1随机分配接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼或舒尼替尼治疗。T细胞炎症基因特征（TcellinfGEP）、血管生成基因特征（RNAseq）、PD-L1 CPS（22C3 IHC）等与临床结局间的关联在α=0.05下进行分析。其他RNA特征和分子亚型基于IMmotion151研究(Motzer et al. Cancer Cell. 2020;38: 803)，在α=0.10下进行分析。

结果

在861名患者中，联合治疗组和舒尼替尼组有RNAseq存档样本的患者分别为369名和361名，有WES样本的分别为347名和351名。对于舒尼替尼组，PD-L1 CPS与OS呈负相关（P=0.013）。对于帕博利珠单抗联合阿昔替尼组，TcellinfGEP与OS（P=0.003）、PFS（P<0.0001）和ORR（P<0.0001）呈显著正相关，而血管生成与OS呈正相关（P=0.013）。对于舒尼替尼组，血管生成与OS（P<0.0001）、PFS（P<0.001）和ORR（P=0.002）呈正相关。对于其他RNA特征，发现联合治疗组的mMDSC与PFS（P=0.018）和ORR（P=0.093）呈正相关。对于舒尼替尼组，发现缺氧与OS（P=0.034）和ORR（P=0.071）呈正相关，MYC与OS（P<0.001）和PFS（P=0.012）呈负相关，增殖也与OS呈负相关（P=0.002）。在所有分子簇中，联合治疗组的ORR优于舒尼替尼组，其中免疫/增殖簇的ORR最高。通过WES分析，联合治疗组的PBRM1突变与ORR（P=0.004）和PFS（P=0.079）呈正相关。对于舒尼替尼组，VHL（P=0.073）和PBRM1（P=0.001）与OS呈正相关，BAP1突变（P=0.046）与OS呈负相关。无论突变状态如何，联合治疗组的ORR改善均优于舒尼替尼组。

结论

TcellinfGEP与帕博利珠单抗联合阿昔替尼组的临床结局相关性较强。血管生成与舒尼替尼治疗结局呈正相关，仅与联合治疗组的OS呈正相关。进一步探索免疫微环境在免疫联合靶向治疗中的作用，对于完善治疗策略具有重要意义。

解读

肾癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，发病率位居男性第六位和女性第十位⁽¹⁾。新发肾癌患者大约70%为局限性疾病，手术是主要的治疗手段，然而约有20-40%患者会出现术后复发转移，另有30%患者就诊时已发生转移⁽²⁾。转移性肾癌预后很差，对放疗、化疗均不敏感，其5年生存率仅有15%⁽³⁾。在过去几年中，随着以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗和与TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）联合的免疫组合疗法的引入，晚期肾癌的治疗途径发生了革命性的变化，包括纳武单抗联合伊匹单抗或卡博替尼、帕博利珠单抗联合阿昔替尼或仑伐替尼以及阿维鲁单抗联合阿昔替尼^(4-8)。虽然这些免疫组合疗法与之前的标准治疗TKIs舒尼替尼相比显著改善了患者的生存，但是仍有相当一部分患者对现有免疫组合治疗无反应⁽⁹⁾。因此，寻找预测免疫治疗疗效的生物标志物，筛选免疫治疗的敏感获益人群，是实现肾癌个体化精准治疗的重要途径。

这篇摘要总结了在KEYNOTE-426试验（NCT02853331）中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼在一线治疗晚期肾癌中的疗效优于舒尼替尼，并探讨了多个生物标志物与临床结果的关联。这篇摘要发现，T细胞炎症基因特征与免疫联合靶向组的患者临床结局具有显著相关性，这与免疫检查点抑制剂的作用机制相呼应，即免疫检查点抑制剂正是通过解除T细胞免疫抑制从而重激活机体抗肿瘤免疫反应，进而起到杀伤肿瘤的作用。这一结论也强调了进一步探索免疫微环境改变在肾癌靶免联合治疗中的作用对于指导治疗决策至关重要。

尽管PD-L1仍然是多种实体肿瘤在接受免疫检查点抑制剂治疗时最常研究的生物标志物，但PD-L1在转移性肾癌中的预测作用尚未得到充分评估，并受到多种限制因素的影响，例如对每种免疫检查点抑制剂治疗方案测试的PD-L1评估方法的差异，或原发性肾肿瘤与远处转移灶之间PD-L1染色不一致等。本篇摘要发现，PD-L1 CPS与帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗组的临床结局无关，这也提示PD-L1表达并未显示出可以成为选择转移性肾癌最佳治疗方案的合适生物标志物，未来还需要进一步努力来探索PD-L1在预测肾癌患者靶免联合治疗反应中的作用。

肾癌的发生发展是一个复杂的多因素、多层次和多尺度的过程，因此存在显著的肿瘤异质性⁽¹⁰⁾。而目前关于肾癌靶向和免疫治疗疗效标志物的研究大多集中在单一层次的单个标志物上，缺乏标志物之间的关联和整合，导致其预测效能有限且覆盖的患者比例较低。整合多组学的分子分型已在乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌等多种实体肿瘤中取得了初步成果，人工智能整合多组学数据在肿瘤系统治疗疗效预测中也取得了很大进展。通过利用多组学、多尺度和多模态的检测和分析手段，综合肿瘤基因突变、免疫检查点分子、肿瘤突变负荷、循环肿瘤DNA、新抗原以及免疫浸润情况、免疫微环境改变等高通量信息，同时结合患者的临床信息、影像学资料和病理学特征，有望实现对肾癌患者靶向和免疫治疗疗效的精准评估，并指导肾癌患者个体化的治疗方案，从而最大化治疗获益并降低不良反应率（图1）。随着新的治疗药物出现、不断优化的药物组合和治疗模式的革新，依托高质量的前瞻性临床试验，我们期待将会有更好、更准确的个体化预测标志物，使更多的肾癌患者受益。

图1. 转移性肾癌预后标志物的演变——从单一标志物走向整合患者临床、实验室、影像、病理、分子特征等的综合模型

【温馨提示】：如果您觉得常远医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

1. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49.
2. Choueiri TK, Motzer RJ. Systemic Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(4):354-66.
3. Bianchi M, Sun M, Jeldres C, Shariat SF, Trinh QD, Briganti A, et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol. 2012;23(4):973-80.
4. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, Escudier B, Bourlon MT, Zurawski B, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(9):829-41.
5. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(14):1289-300.
6. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, Rini B, Albiges L, Campbell MT, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1103-15.
7. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Aren Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-90.
8. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116-27.
9. Navani V, Heng DYC. Treatment Selection in First-line Metastatic Renal Cell Carcinoma-The Contemporary Treatment Paradigm in the Age of Combination Therapy: A Review. JAMA Oncol. 2022;8(2):292-9.
10. Bailey C, Black JRM, Reading JL, Litchfield K, Turajlic S, McGranahan N, et al. Tracking Cancer Evolution through the Disease Course. Cancer Discov. 2021;11(4):916-32.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长