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TILs在HER2阳性乳腺癌治疗中扮演何种角色？TRAIN-2试验揭示治疗预后新视角

2024年05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌治疗领域，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）作为预后和预测生物标志物的潜力一直备受关注。最近，一项发表于npj Breast Cancer的研究，通过TRAIN-2试验，深入探讨了HER2阳性乳腺癌患者在新辅助化疗和双重抗HER2治疗下TILs与病理完全缓解（pCR）及无侵袭性疾病生存期（IDFS）之间的相关性^[1]。【肿瘤资讯】特对主要内容予以整理，以飨读者。

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研究背景

HER2阳性乳腺癌因其独特的生物学特性和治疗策略而备受关注。新辅助化疗结合抗HER2靶向治疗已成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案。然而，对于如何进一步优化治疗方案，特别是在新辅助化疗中是否加入蒽环类药物，以及如何根据患者的生物标志物来定制个性化治疗，目前仍缺乏共识。TILs作为一种潜在的生物标志物，其在预测治疗反应和患者预后中的作用成为了研究的焦点。

本研究的目的是在TRAIN-2试验^[2]中评价TILs在接受新辅助化疗（含或不含蒽环类药物）联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者中的预后和预测价值。此外，也研究了免疫基因表达与基因特征和结果之间的关联。

研究方法

在TRAIN-2试验框架内，我们对389名II-III期HER2阳性乳腺癌患者进行了研究。这些患者接受了含有或不含有蒽环类药物的新辅助化疗联合使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。HER2状态通过免疫组化评估，而TILs的评分则依据2014年国际免疫肿瘤生物标志物工作组的指南进行。基因表达分析采用全转录组测序，对特定基因和基因特征的表达水平进行了量化。研究的主要终点为pCR，次要终点为IDFS。数据分析包括单变量和多变量回归模型，以评估TILs与pCR和IDFS的关系，并校正了已知的临床病理变量。所有统计测试均为双侧，显著性阈值设定为P<0.05。

研究结果

在TRAIN-2研究中，共有438名患者参与，其中389名患者的TILs可以进行评分，占总人数的88.9%。研究人群的描述性统计数据显示，大多数患者（n = 349； 89.7%）的HER2免疫组化（IHC）得分为3+，其余患者经原位杂交证实为HER2阳性，包括1例HER2 IHC评分为1+的患者（表1）。中位TILs得分为7.1%，且得分呈现偏态分布，60.7%的得分低于10%。两位病理学家对TILs评分的一致性相关系数为0.74，表明评分具有较高的一致性。

表1. 研究人群特征

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在临床变量与TILs的相关性分析中，激素受体（HR）状态和肿瘤分级与TILs水平相关。TILs在导管组织学类型的肿瘤中比在小叶肿瘤中更高。然而，未观察到TILs与临床T分期、临床N分期、HER2免疫组化评分或治疗组之间的显著关联。

TILs和pCR

通过分析TILs与pCR的关系，研究发现TILs作为一个连续变量与pCR率呈正相关趋势（图1a、b）。在多变量模型中，调整了年龄、HR状态、临床T分期、临床N分期、肿瘤分级、HER2 IHC评分和治疗组后，TILs作为连续变量与pCR之间不再显著相关。此外，使用14%和60%的截断值，TILs作为二元变量也未与pCR显著相关（表2）。

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图1a：根据治疗组和TILs评分（临界值为14%）的pCR率。b：根据治疗组和TIL评分分类为低（≤10%）、中等（11-59%）和高（≥60%）的pCR率。

表2. 以pcR作为结局的多变量logistic回归分析图片4.png

TILs和IDFS

中位随访时间47.7个月，TIL≥60%的患者与TIL<60%的患者相比，显示出显著更高的IDFS率（图2a）。TIL≥60%的患者3年IDFS为100%，而TIL<60%的患者为92.3%。对于14%的截断值，低TILs和高TIsL患者之间未见显著不同的IDFS。Kaplan-Meier曲线显示，TIL≥60%且pCR的患者3年IDFS最高（图2b），且无论是否达到pCR，TIL≥60%的患者IDFS没有显著差异。

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图2. 根据TILs≥60%和临床变量绘制的生存曲线。

a：诊断时TIL <60%与TIL ≥60%的Kaplan-Meier曲线。b：新辅助治疗后TIL（60%临界值）和pCR组合的Kaplan-Meier曲线。c：TIL（60%临界值）和诊断时淋巴结分期组合的Kaplan-Meier曲线。d：TIL（60%临界值）和激素受体状态组合的Kaplan-Meier曲线。

此外，在TIL评分<60%的患者中，淋巴结阳性状态与较差的IDFS相关联。具体而言，淋巴结阳性患者与淋巴结阴性患者相比，3年IDFS显著降低（3年IDFS分别为89.0%和97.7%）（图2c）。相比之下，对于 TIL ≥60%的患者，淋巴结阳性和淋巴结阴性患者的IDFS差异无统计学意义（p = 0.55）。TIL和HR状态的Kaplan-Meier曲线显示，尽管观察到HR阳性疾病和TIL ≥ 60%与TIL <60%患者的3年IDFS的绝对差异为8.6%，但两组之间的IDFS无显著差异（p = 0.34）（图2d）。

使用Cox回归分析进一步分析临床病理参数与生存结果之间的关联。在单变量Cox回归分析中，淋巴结分期、pCR和TIL作为连续变量与IDFS显著相关，而其他临床变量则不显著。在校正年龄、分级、肿瘤分期、淋巴结分期、HER2 IHC 评分和治疗组的多变量分析中，TIL与IDFS没有显著相关性，无论是作为连续变量还是作为二元变量分析，分别为14%和60%（表3）。

表3. 以IDFS率为结局的多变量Cox回归分析

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基因表达分析

对于323名有可评估TILs的患者，基因表达数据显示TILs得分与ESR1表达负相关，与所有研究的免疫基因和基因特征正相关。在单变量分析中，ESR1表达与pCR负相关，而HER2、GZMB、PRF1、PD1和IFNG的表达与pCR正相关。在多变量分析中，调整了年龄、HR状态、分级、临床T分期、临床N分期、HER2 IHC评分、TILs和治疗组后，HER2表达与pCR强正相关。基因表达与IDFS的单变量和多变量Cox回归分析未显示显著相关性。

结论

研究发现，尽管TILs与pCR之间没有观察到显著的关联，但TIL评分在60%及以上的患者，无论激素受体状态、淋巴结分期以及是否达到pCR，都展现出了卓越的3年IDFS，达到100%。此外，在激素受体阳性疾病的患者中，TILs作为一个连续变量，显示出与pCR的正相关趋势，以及与IDFS的正相关趋势。

此外，基因表达分析的结果提示，HER2基因表达与pCR强相关，而免疫基因表达与IDFS无显著相关性，这可能反映了HER2靶向治疗的机制。研究还指出，TILs评分在预测对蒽环类药物特别受益的患者群体方面的价值有限。这些发现需要在未来的研究中进一步验证，以便更好地确定TILs在HER2阳性乳腺癌治疗中的临床应用价值。

参考文献

[1] Liefaard MC, van der Voort A, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes in HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and dual HER2-blockade. NPJ Breast Cancer. 2024 Apr 18；10(1):29.
[2] van der Voort A, et al. Three-Year Follow-up of Neoadjuvant Chemotherapy With or Without Anthracyclines in the Presence of Dual ERBB2 Blockade in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of the TRAIN-2 Randomized, Phase 3 Trial. JAMA Oncol. 2021；7:978–984.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-135782
Expiration Date: 2025-5-17

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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