为了分享肺癌领域最新学术进展、打破中外交流壁垒、建造高端学术交流平台，杭州东方临床肿瘤研究中心举办了一系列“TOP-TALK ALK阳性非小细胞肺癌学术交流”的学术活动。本期会议由上海市胸科医院韩宝惠教授和辽宁省肿瘤医院刘宏旭教授作为大会主席及大会主持。本期会议特别邀请西班牙拉科鲁尼亚大学医院Rosario Garcia Campelo教授为大家带来“Next generation treatment in ALK positive NSCLC, the era of targeted therapies”的主题演讲，回溯“钻石靶点”ALK靶向治疗发展历程，评价“三代同堂”ALK-TKI优选一线方案，以更好地指导临床实践，使患者获益最大化。辽宁省肿瘤医院梁媛教授和上海市胸科医院钱嘉琳教授分别作为客座嘉宾分享ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的慢病化之路和洛拉替尼一线应用病例汇报等相关内容。会议还特邀辽宁省肿瘤医院李爱琳教授、首都医科大学附属北京胸科医院史亮教授、辽宁省肿瘤医院孙楠教授、辽宁省肿瘤医院王天禄教授和南通市肿瘤医院张晓东教授共同参与讨论，分享学术观点。【肿瘤资讯】特整理会场精粹，以飨读者。
大会开幕
会议伊始，上海市胸科医院韩宝惠教授和辽宁省肿瘤医院刘宏旭教授共同开场并对与会专家欢迎致辞。
第一环节
主持：刘宏旭教授
西班牙拉科鲁尼亚大学医院Rosario Garcia Campelo教授报告：Next generation treatment in ALK positive NSCLC, the era of targeted therapies
Campelo教授指出我们现正置身于个体化治疗迅猛发展的新纪元，其中非小细胞肺癌 （NSCLC）治疗领域尤为突出，NSCLC患者的总生存期（OS）及生活质量均取得了显著成效，并已成为全球个体化诊疗浪潮中的的杰出典范。在针对NSCLC治疗的探索过程中，每年的全球性医学会议都会带来诸多突破性发现，这些新知识、新发现不仅深化了临床医生对其生物学和机制的理解，也在持续不断地促进并改变着既有的临床实践。与此同时，肿瘤分子检测技术的革命性突破为临床实践中进一步优化治疗方案和服务患者提供了宝贵的数据支持。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是继表皮生长因子受体（EGFR）后，又一重要的肺癌治疗靶点。全球晚期NSCLC患者中，ALK阳性者占比约4%~8%[1, 2]。ALK阳性 NSCLC存在导致预期寿命差和脑转移的高风险，靶向治疗已成为ALK阳性NSCLC患最重要的创新治疗方式之一。克唑替尼是首个被批准作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的药物，为未来的比较试验设定了新的基准[3]。第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼等陆续问世让ALK阳性晚期NSCLC患者获益更进一步，但二代ALK-TKI对于颅内病灶的控制效果与克唑替尼类似，效果欠佳。在ALEX研究中，未经放疗的基线脑转移患者接受阿来替尼治疗的中位无进展生存期（mPFS）。仅为14个月[4]。
转移性NSCLC目前需要提高生存率、减少药物治疗毒性和治疗脑转移的治疗方法。相较第一、二代而言ALK-TKI，第三代ALK-TKI洛拉替尼凭借其独特的结构优势带来强效机制：抗肿瘤活性更强、抗ALK突变谱更广，中枢神经系统（CNS）的穿透率也显著提升。其国际性III期CROWN临床试验突破性数据巩固了洛拉替尼在晚期ALK阳性NSCLC中的一线治疗地位。CROWN研究3年随访结果表明，洛拉替尼组3年PFS率达到64%，是目前唯一超过60%的ALK-TKI；洛拉替尼组死亡进展风险降低73%[5]。为晚期ALK阳性NSCLC患者带来显著且更为持久的生存获益。
随后，Campelo教授表示在面对ALK阳性NSCLC患者时，既期盼通过治疗延长患者的生存时间，也希望患者的生活质量维持在较为满意的状态。在安全性方面，洛拉替尼长期治疗安全性良好，临床常见治疗相关不良反应（AEs）包括高脂血症、水肿等，多为轻至中度。且大多数AEs可通过调整剂量等方式得到有效的管理或逆转，通常不影响疗效及患者的生活质量。因此，在临床实践中也更倾向将洛拉替尼放在前线治疗，以期更多的患者可从洛拉替尼的治疗中取得更长久的临床获益。最后，Campelo教授目前正在开发的第四代TKI相关临床研究正在积极开展中，新一代的靶向药及其新的治疗方案或将解决ALK-TKI耐药，改善患者预后。与此同时，探索ALK和免疫治疗之间的相互作用，以及诸如ALK疫苗等创新方法，为未来干预ALK阳性NSCLC提供了潜在的途径。
巅峰对话
四川大学华西医院王永生教授在其学术报告“ALK阳性NSCLC慢病化之路”中，重点探讨了如何将晚期NSCLC作为一种慢病进行管理。他指出，癌症的预防与控制被纳入了国家健康计划，中国在将肺癌慢病化方面取得了重大成就，并有效提升了患者的生活质量。肺癌筛查对于早期发现、治疗时机优化及死亡率降低非常关键，NGS测序技术在鉴别ALK突变中起到了关键作用。报告进一步讨论了ALK阳性晚期NSCLC一线治疗策略的多维度考量，包括颅内疗效及延迟耐药方面。王教授还特别提到了第三代TKI，特别是洛拉替尼在提高无进展生存期（PFS）和治疗脑转移方面的治疗潜力。
病例报告：ALK阳性NSCLC一线治疗病例分享
本环节由刘宏旭教授主持，全体与会专家共同参与讨论。本场讨论主要围绕着CROWN研究最新进展、ALK阳性NSCLC患者个体化诊疗规范、早期肺癌干预治疗及NSCLC新型预后预测标志物等问题展开。
CROWN研究奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位，证明其具有整体疗效显著、颅内疗效强劲的疗效优异和不良反应易于管理、安全性良好等优势。2022年ESMO大会上公布的CROWN研究亚裔人群随访数据显示，洛拉替尼在亚裔人群中的疗效显著，与全球人群获益相似，为我国临床应用该药提供了循证支持。在临床治疗实践中，无论是西班牙还是中国，洛拉替尼日益成为一线治疗的优选方案。因此，对2024年ASCO大会即将公布的洛拉替尼中位PFS或将实现超过60个月的突破性进展非常乐观。
在实际应用中，需根据患者的实际情况尽可能地为患者提供个性化诊疗方案。在治疗开始前，应进行基线评估，包括神经学评估、脑部MRI等在内的多次评估。在基线时和治疗过程中定期检查心血管功能、评估体重及相关AE监测。以期让更多ALK阳性NSCLC患者能够从洛拉替尼取得疗效和生活质量的双重改善。
讨论环节
2023.8.16病理评估显示患者始终保持稳定的PR状态。安全性事件显示，患者的4级不良事件在予以暂停给药并针对性治疗后很快好转，恢复用药，其他多为轻中度不良事件，总体来说患者耐受性良好。患者目前情况良好，2023.10复查病情稳定，疗效持续PR，随访时间达63.1月。总体来说，洛拉替尼具有独特的大环结构，抗肿瘤活性更强，ALK突变谱更广、CNS穿透性也更高，强效且安全，可作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗首选。
第二环节
主持：刘宏旭教授
辽宁省肿瘤医院梁媛教授报告：多方合作，追求 "治愈"，为 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的慢病化铺平道路
梁媛教授首先介绍说，《“健康中国2030”规划纲要》将肿瘤纳入慢性病管理，并在《健康中国行动（2019-2030年）》15个专项行动中设立“癌症防治行动”，稳步推进肿瘤/肺癌慢性化工作。随着基因组学检测技术的快速发展，二代测序（NGS）逐渐取代了传统的单基因测序，可对完整的基因组、外显子组和转录组进行全面测序，成为目前最常用的基因检测手段之一。NGS也逐步在肺癌诊断和治疗也得到了应用。
在晚期ALK阳性NSCLC 治疗领域，一线治疗方案的选择应考虑多个方面，以实现患者获益最大化。2023世界肺癌大会（WCLC）上两项分别采用网络荟萃分析（NMA）和匹配调整间接比较（MAIC）法比较不同代ALK-TKI的研究结果均提示，相较于二代TKI阿来替尼和布格替尼，三代ALK-TKI洛拉替尼具有更优的PFS表现。不仅如此，在脑转移治疗方面，对于基线伴可测量脑转移患者，二代ALK-TKI颅内完全缓解（IC-CR）率为28%，而洛拉替尼高达IC-CR 率则高达72.2%，可显著缓解ALK阳性NSCLC患者颅内症状。而在基线无脑转患者中，洛拉替尼3年无颅内进展率高达99%，与克唑替尼相比颅内进展风险显著降低98%，能够有效预防脑转移。这些高级别循证医学证据证实了洛拉替尼是ALK阳性晚期NSCLC患者的安心且持续有效的用药。
最后，梁媛教授强调洛拉替尼作为突变位点覆盖更广的ALK-TKI，用于一线治疗不仅能够预防ALK靶点发生耐药突变，同时还能对抗一二代ALK-TKIs未覆盖的ALK继发性突变位点。为患者带来长生存的美好愿景。
钱嘉琳教授：一例ALK阳性晚期肺腺癌Crown研究入组病例分享
钱嘉琳教授分享了一例67岁女性，无吸烟史，EML4-ALK基因融合阳性、c-T3N3M0, IIIC期肺腺癌的病例。患者入组临床研究 (PF-06463922）后自2018年8月9日起开始口服洛拉替尼100mg qd，后续按访视计划定期随访胸腹盆及颈部增强CT、脑MRI 增强检查。2018-09-26 影像评估提示肿瘤及淋巴结退缩明显，疗效评价为PR。2018-11-29、2019-01-24、2020-11-24、2021-12-23、2022-11-21、2023-08-16影像评估显示患者始终保持稳定的PR状态。2024年2月该患者复查病情稳定，疗效持续PR，随访时间长达67.3个月。总体来说，目前ALK-TKIs三代同堂，但洛拉替尼作为唯一的小分子大环酰胺结构，具有增强血脑屏障穿透等多种优势，能够在创造“超长生存”奇迹的同时还可阻遏乃至预防脑转移。此外，洛拉替尼长期使用耐受性良好，最常见的AE为高脂血症，多为轻至中度，通常经剂量调整和/或标准医疗处理即可。
巅峰对话
本环节由韩宝惠教授主持，全体与会专家共同参与讨论。本场讨论主要围绕着洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者一线治疗实践经验总结、ALK阳性NSCLC慢病化的实现以及发展方向等问题展开。
1.洛拉替尼由于其独特的分子结构，使其具有更高的选择性，对中枢神经系统的渗透性更强，在第一，二代药物治疗失败的情况下，仍具有抗肿瘤活性，可以克服几乎所有已知的ALK耐药突变。根据目前已完成的临床研究数据及真实世界临床经验总结可见，洛拉替尼可以为ALK阳性NSCLC患者带来非常长的生存期，使ALK阳性NSCLC成为一种慢性病。因此非常推荐将洛拉替尼放在前线治疗，以使更多的患者能够从洛拉替尼当中获益。
2. 2023年1月，洛拉替尼成功进入我国新版国家医保药品目录，开启了ALK 3.0全面可及新时代。与此同时，洛拉替尼的获批极大地提升了药物的可及性，降低患者的经济负担，推动我国晚期ALK阳性NSCLC治疗水平的进一步提升。3. 伴随着精准治疗的广泛应用，单一靶向药物不能满足存在共突变的ALK阳性NSCLC患者的需求，研究者们需要继续寻找更高效低毒的治疗策略，从而延长NSCLC患者的生存，并最终实现肿瘤治愈的终极目标。
总结
会议临近结束，由韩宝惠教授进行会议总结，感谢各位与会专家的积极参与与热烈讨论。相信通过此次会议，中外学者将开拓视野，探寻ALK阳性NSCLC治疗新思路并助力未来高质量、创新性临床试验的完成。期待为全球NSCLC患者实现更长生存乃的美好期盼。
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
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