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预测肺癌免疫治疗效果，准确率超过90%！北航合作团队开发纳米细胞芯片用于个体化精准治疗

05月08日

来源：药明康德

PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂，通过重新激活癌症患者体的免疫细胞，提高对肿瘤细胞的识别和清除能力。然而令人遗憾的是，目前临床中仅有部分患者能从免疫治疗中获益。

获益率差的一个主要原因是临床常规组织活检受限于取样位和检测的精准性，无法准确评估肿瘤的异质性。同时仅依靠单一免疫标记物（如PD-L1）无法准确预测患者对免疫检查点抑制剂的反馈。

如何精准预测免疫治疗的疗效，成为个体化精准免疫治疗的关键问题 。针对该临床问题，北京航空航天大学常凌乾教授领衔的研究团队与合作者开发了一款新型纳米细胞芯片，可以快速预测肺癌患者对免疫疗法的效果。根据研究团队发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的结果， 与传统组织活检技术相比，这款纳米芯片的临床准确率（AUC值）由57%显著提高到90%以上 。

研究人员介绍，这种预测方法的基本原理是 快速检测肺癌循环肿瘤细胞（CTCs）内PD-L1的基因表达以及肿瘤细胞响应免疫细胞的行为表型 ，并进一步对患者来源的CTCs进行亚群划分，以此实现对肺癌免疫治疗的精准预测与监测。

▲ 研究示意图：循环肿瘤细胞捕获、原位培养和基因分析芯片系统NICHE（图片来源：研究团队提供）

为此，纳米芯片采用磁场和细胞尺寸，高效去除血样中93%以上的白细胞，并捕获CTCs使其形成单细胞阵列。研究人员设计了一种具有四面体结构的探针，可以同时检测活细胞内的 PD-L1 基因、内参 GAPDH 基因以及CTCs鉴定基因。芯片采用实验室标签递送技术——纳米电穿孔， 在2秒内将探针递送至95%细胞内，且保持良好的细胞安全性 。

▲ 在单个活细胞水平 精准量化CTCs内 PD-L1mRNA（图片来源：研究团队提供）

完成基因检测的CTCs保持了良好的活性，可以与免疫T细胞继续共培养。研究人员发现，部分肿瘤细胞在免疫抑制剂存在时，细胞形态发生了明显变长，且细胞增殖行为被显著抑制。

研究人员根据肿瘤细胞PD-L1的表达情况将其划分出了PD-L1高表达与低表达的阈值，并根据肿瘤细胞与免疫细胞共培养的结果划分出肿瘤细胞形态发生变化的阈值。综合CTCs中PD-L1高表达（PD-L1high）且表型发生变化（PA+）的占比，该研究定义了 一种新的指标“NICHE指数” ，用于预测癌症患者响应免疫疗法的疗效。

▲ CTCs与免疫细胞共培养下发生形态改变（图片来源：研究团队提供）

接下来，该研究评估了NICHE指数应用于临床预测免疫疗效的性能。研究小组收集了80名非小细胞肺癌患者的外周血，首先通过在NICHE平台上的检测，证明该平台捕获CTCs并鉴定其基因和行为表型的能力。而NICHE指数在预测临床预后方面，表现出高准确性（AUC=0.906），明显高于目前临床上基于肿瘤组织中PD-L1表达细胞占比的标准参考方法（AUC=0.578）。

▲ 采用NICHE系统对肺癌血样中的CTCs进行捕获与分析，并实现了患者免疫治疗的精准预测（图片来源：研究团队提供）

据常乾凌教授团队透露，目前团队正在联合北大肿瘤医院制定一项行业标准，用于肺癌免疫治疗获益人群筛选，以达到肺癌个体化医疗，有望降低临床癌症医疗负担。

该论文的其他通讯作者包括北京大学肿瘤医院吴楠教授、格拉斯哥大学Jonathan M. Cooper 教授、北京机械设备研究所杨明珠研究员。第一作者为北航医学科学与工程学院董再再（助理教授）、北航生物与医学工程学院汪于森硕士、北京大学肿瘤医院刘冰博士、上海市感染和免疫疾病科技创新中心徐高连教授。

参考资料：

[1] Zaizai Dong et al., (2024) Genetic and phenotypic profiling of single living circulating tumor cells from patients with microfluidics. PNAS Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.2315168121

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