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ctDNA在接受Sotorasib治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中的临床应用

05月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于接受Sotorasib治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前缺乏指导治疗决策的生物标志物。因此，研究者探索了治疗前和治疗中的循环肿瘤DNA（ctDNA）的临床应用，以及疾病进展时的治疗相关改变。研究背景

KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变，绝大多数发生在肺腺癌。在所有KRAS突变中，KRAS G12C最常见，约占非鳞状NSCLC的13%。

Sotorasib是一款特异性靶向KRAS G12C突变体的共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体结合，将KRAS锁死在失活状态，从而不可逆地抑制KRAS的活性。

CodeBreaK 200试验¹表明，Sotorasib在经治的晚期KRAS G12C突变NSCLC患者中，与多西他赛相比，在无进展生存期（PFS）方面表现更优（HR 0.66 [95% CI 0.51-0.86]，p=0.0017），ORR（28.1% [95% CI 21.5–35.4%]对比13.2% [95% CI 8.6–19.2%]，p<0.001），Sotorasib一年PFS率为24.8%，而多西他赛为10.1%。

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基于早期I/II期CodeBreaK 100试验²的发现，FDA和EMA批准了Sotorasib用于治疗至少经过一线系统治疗后进展的成人晚期KRAS G12C突变NSCLC患者。

尽管在KRAS G12C突变NSCLC治疗中取得了显著进展，但选择将从Sotorasib治疗中受益的患者仍然具有挑战性。

ctDNA是通过肿瘤细胞的凋亡和坏死释放到血液中的，是血浆中存在的循环无细胞DNA（cfDNA）的一部分。ctDNA已显示出作为不同癌症类型早期和晚期疾病中基于血液的生物标志物的潜力。ctDNA的主要优势在于其非侵入性、能够追踪肿瘤演变以及比组织活检更好地代表肿瘤异质性。此外，特别是在晚期疾病中，ctDNA可能允许非侵入性实时治疗监测和治疗反应预测。

KRAS突变NSCLC治疗的一个持续挑战是其临床异质性和缺乏明确的预后和预测生物标志物来选择个体患者进行治疗。CodeBreaK 100试验的2年分析³最近显示，长期使用Sotorasib的患者倾向于在基线时有较低的ctDNA水平。此外，同一试验的连续血浆分析表明，治疗后三周内ctDNA不可检测的患者与可检测到ctDNA的患者相比，中位PFS更长。然而，目前还没有真实世界的研究独立调查了接受Sotorasib治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的连续治疗中ctDNA变化。此外，关于KRAS G12C抑制剂获得性耐药的数据仍然有限。

在这里，我们展示了我们的现实世界前瞻性队列研究⁴，研究对象是接受Sotorasib治疗的转移性KRAS G12C突变NSCLC患者，其中连续采集血浆样本进行cfDNA分析。我们使用了迄今为止用于ctDNA分析的最全面的靶向面板之一TruSight Oncology 500（TSO500）ctDNA面板，对接受Sotorasib治疗的患者进行了基于血浆的基因组分析。治疗前的和治疗中的ctDNA动态与临床结果数据相关联。此外，我们还调查了Sotorasib治疗期间疾病进展时ctDNA中的治疗相关改变。最后，进行了探索性分析，以研究Sotorasib的潜在暴露-反应关系。

研究方法

接受Sotorasib治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者被前瞻性地纳入我们的生物标志物研究（NCT05221372）。在Sotorasib治疗前、首次反应评估时和疾病进展时收集血浆样本。使用TruSight Oncology 500（TSO500）ctDNA检测面板进行ctDNA和变异等位基因频率（VAF）分析。根据RECIST v1.1评估肿瘤反应和无进展生存期（PFS）。

研究结果

在66名患者中，有50名（76%）在治疗前可检测到KRAS G12C ctDNA。治疗前可检测到KRAS G12C的患者PFS（HR 2.13 [95% CI 1.06 – 4.30]，p=0.031）和总生存期（OS）（HR 2.61 [95% CI 1.16 – 5.91]，p=0.017）较差。

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在首次反应评估时（n=40），有29名患者（73%）显示出分子反应。分子非应答者的OS较差（HR 3.58 [95% CI 1.65 – 7.74]，p<0.00059）。分子反应者的疾病控制率（DCR）显著高于非应答者（97%对比64%，p=0.015）。

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KRAS扩增被识别为复发的治疗相关改变。

表. 疾病进展时出现的治疗相关变异

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结论

本研究数据显示，治疗前可检测到的KRAS G12C ctDNA是预后不良的标志，而治疗中的ctDNA清除是治疗应答的标志。我们发现KRAS扩增是Sotorasib潜在的复发耐药机制。识别预后较好的患者可以帮助优化治疗开始的时间，而识别有早期进展风险的患者则有助于更早的治疗决策。

责任编辑：TY
排版编辑：TY

参考文献

1.de Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS(G12C) mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023;401:733-746.
2.Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med 2021;384:2371-2381.
3. Dy G, Ramaswamy G, Vamsidhar V, et al. Long-Term Outcomes and Molecular Correlates of Sotorasib Efficacy in Patients With Pretreated KRAS G12C-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer: 2-Year Analysis of CodeBreaK 100. Journal of Clinical Oncology 2023;41:3311-3317.
4. Ernst, S. M., van Marion, R., Atmodimedjo, P. N., et al. Clinical utility of circulating tumor DNA in patients with advanced KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer treated with sotorasib.Journal of Thoracic Oncology. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2024.04.007.

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