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【中国好声音】NEJM发布黄河团队最新研究重磅！CD7 CAR-T细胞疗法序贯半相合HSCT，成功治疗难治性白血病

04月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复发性或难治性（R/R）血液系统癌症患者可选择的治疗方案有限，该类患者预后不良，5年总生存率未及20%。尽管异基因造血干细胞移植(HSCT）是治疗侵袭性血液系统癌症的关键策略，但移植物抗宿主病(GVHD）、预处理相关毒性作用以及长期抗GVHD治疗后的严重免疫抑制等并发症限制了它的临床应用。此外，部分患者不适合接受异基因HSCT，因此，现阶段仍需扩宽R/R血液系统癌症患者的治疗选择。近期，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心黄河教授团队在顶级期刊NEJM上发布了最新研究，研究开发了靶向CD7的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法和半相合HSCT序贯“一体化”方案。结果提示，CD7 CAR-T细胞疗法和半相合HSCT序贯方案安全有效，患者病情缓解。该方案在HSCT前无需预处理化疗和移植物抗宿主病（GVHD）预防，为不符合常规异基因HSCT条件的CD7阳性肿瘤患者提供了可行方案。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

中国学者提出创新“一体化”方案，提高临床缓解率的同时避免了GVHD，为R/R血液系统癌症患者带来新的治疗选择^[1]

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研究背景

已有研究证实，靶向CD7阳性癌症的同种异体CD7 CAR-T细胞的临床安全性和疗效，这些癌症包括T细胞急性淋巴母细胞白血病（ALL）、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤和一些表达CD7的急性髓系白血病（AML）。多项临床研究评估了异基因HSCT作为CAR-T细胞治疗后的巩固治疗，以维持长期肿瘤消除并降低复发风险。然而，这种“过渡”方法包括了HSCT前的预处理化疗和GVHD预防药物，这些药物可清除残留的CAR-T细胞，并有发生重度毒性作用的风险，从而可能使患者体内的CAR-T细胞活化无能，无法达到杀伤肿瘤、控制病灶生长的目的。

此外，有严重生理问题或健康状况不佳的患者通常不适合接受异基因HSCT，而那些没有先决条件的完全缓解状态的患者只能接受挽救性异基因HSCT，这与复发率增加相关。因此，现阶段临床亟需更多的治疗方案。

基于此，研究人员开发了一种新的“一体化”策略，即序贯CD7 CAR-T细胞疗法和不采用药物清髓或GVHD预防的单倍体相合HSCT（图1）。本文详细描述采用该序贯治疗的10位患者的临床治疗疗效与安全性。

图1.治疗流程

研究方法

本研究纳入10名R/R的CD7阳性白血病或淋巴瘤患者，使用创新式“一体化”治疗策略，该策略包括序贯的CD7 CAR-T细胞治疗和单倍体异基因HSCT。在CAR-T细胞治疗导致完全缓解但血液学恢复不完全后，患者接受了单倍体异基因HSCT，无需药物清髓或GVHD预防药物。

本研究中，微小残留病灶（MRD）阴性定义为在使用多参数流式细胞术的基于骨髓的检测中未检测到白血病细胞（灵敏度，1/10⁴细胞）。从CAR-T细胞输注之日（第0天）到死亡之日或最后一次随访之日测量总生存期，从CAR-T细胞输注之日（第0天）到疾病进展之日（死亡或最后一次随访）计算无病生存期。

研究结果

本研究共纳入10例患者，其中7例为AML，2例为T细胞淋巴细胞淋巴瘤，1例为T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（IVA级）。入组时患者的中位年龄为56.5岁（范围为13.7-72.5岁）。所有患者都进行了大量预处理，中位治疗时间为9.5个疗程（范围为4-15个疗程）。所有患者均发现骨髓受累，原始细胞的中位百分比为36.0%（范围为2-87）。2例患者患有髓外疾病。原始细胞上CD7表达的中位百分比为93.0%（范围为80.7-97.7）。

CAR-T细胞治疗后，所有10名患者均获得完全缓解，但血液学恢复不完全，并出现4级全血细胞减少症。单倍体异基因HSCT后，1名患者在第13天因感染性休克和脑炎死亡，8名患者获得了完全供者嵌合，1名患者获得了自体造血。3名患者出现2级HSCT相关急性GVHD。CAR-T细胞治疗后，中位随访时间为15.1个月（范围，3.1-24.0个月）。6名患者维持微小残留病阴性完全缓解，2名患者复发CD7阴性白血病，1名患者在3.7个月死于感染性休克。估计1年总生存率为68%（95%置信区间[CI]，43-100），估计1年无病生存率为54%（95%CI，29-100）（图2）。

我图2.CD7 CAR-T细胞的临床反应、长期生存结果以及体内扩增和持久性

研究结论

本研究结果表明，序贯的CD7 CAR-T细胞治疗和单倍体异基因HSCT是安全有效的，可获得缓解并伴随严重但可逆的不良事件。该策略为不适合接受常规异基因HSCT的CD7阳性肿瘤患者提供了一种可行的治疗方法。

同期社论：CAR可作为R/R白血病接受HSCT的“助推器”^[2]

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CAR-T细胞疗法彻底改变了R/R B细胞淋巴瘤患者的治疗格局。研究表明，超过50%的患者获得客观缓解，其中一半患者的疾病持续无进展生存。目前，全球已有10多种CAR-T细胞产品获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤等疾病的不同阶段，每年约有10,000名患者接受治疗。当前的研究重点在于将CAR-T细胞疗法应用于更早期的疾病阶段，以期提高长期疾病控制率。

然而，临床已然发现，R/R AML仍无法从CAR-T细胞疗法中获益，其5年总生存率仍然低于20%。这一形式令人不解，在使用CAR-T细胞治疗之前，AML是被公认为最适合接受HSCT治疗的疾病，但它仍然是CAR-T细胞治疗的“黑洞”。AML表型的异质性被认为是造成这一挑战的部分原因，其特征是多种不同的非共享靶向肿瘤抗原，这些抗原经常在恶性细胞和正常造血干细胞上表达。

在本期杂志中，胡永仙教授等试图在10名接受过大量预治疗的复发或难治性白血病患者（包括7名AML患者）中共同解决这些障碍。所有患者均被纳入研究，以评估异基因CD7 CAR-T细胞疗法在CD7阳性白血病患者中的应用。尽管血液学恢复不完全，包括9名MRD）阴性患者，但所有患者在CAR-T细胞治疗后均获得完全缓解。1名患者，其循环CD7+CAR-T细胞有记录，出现持续的复杂4级全血细胞减少症，并通过来自同一捐赠CAR-T细胞的单倍体HSCT恢复了正常造血功能。尽管没有接受移植前调节或GVHD预防，但该患者在没有发生GVHD的情况下存活，并在2年后持续无病缓解。其他9名患者的基线特征与第一名患者相似，他们在CAR-T细胞治疗后1个月内接受了异基因HSCT。总体结果令人鼓舞，7名患者在CAR-T细胞输注后中位19天接受移植，在中位随访15个月时存活，估计1年总生存率为68%，6名患者处于MRD阴性完全缓解状态。

尽管没有进行预处理，但8名患者迅速植入，并完全获得了供者嵌合体，没有出现严重GVHD。CAR-T细胞的持续存在及其在早期供体来源的CD7+T细胞清除和长期CD7−CD3+T细胞扩增中可能的作用为了解潜在的预防GVHD和假设促进免疫重建的机制提供了见解。该策略为改善预后不良的AML这一难题领域的治疗模式提供了希望。

参考文献

[1] HU Y, ZHANG M, YANG T, et al. Sequential CD7 CAR T-Cell Therapy and Allogeneic HSCT without GVHD Prophylaxis [J]. N Engl J Med, 2024, 390(16): 1467-80.
[2] BLAISE D. CAR as Booster to Launch Allogeneic Transplantation in Refractory Leukemia [J]. N Engl J Med, 2024, 390(16): 1526-7.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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04月27日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

CD7 CAR-T细胞疗法和半相合HSCT序贯方案为不符合常规异基因HSCT条件的CD7阳性肿瘤患者提供了可行选择。