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揭示中国HER2-低表达乳腺癌的基因组特征与临床意义

04月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年2月24日，Cancer Letters刊登一篇原创研究，聚焦于中国HER2-低表达乳腺癌患者的基因组特征和临床病理特性。研究由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授领衔^[1]，旨在通过大规模目标测序深入理解HER2-低表达乳腺癌的突变景观特征，以推动精准治疗策略的发展。通过分析1907名患者的数据，揭示了HER2-低表达乳腺癌与HER2零表达肿瘤在临床特征和基因突变上的显著差异，强调了针对HR+和HR-HER2低表达乳腺癌患者开发个体化疗法的潜力。【肿瘤资讯】整理该研究要点，以飨读者。

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研究背景

乳腺癌是全球范围内严重威胁女性健康的恶性肿瘤，其治疗策略在近年来随着分子生物学的进步而不断发展^[2]。HER2（人表皮生长因子受体2）作为乳腺癌治疗的重要靶点，对于HER2阳性患者的治疗具有里程碑意义^[3]。然而，对于HER2表达水平较低的肿瘤，即HER2-低表达乳腺癌，其生物学特性和治疗策略尚不明确，这部分患者占所有乳腺癌患者的相当比例^[4]。

HER2-低表达乳腺癌的定义通常基于免疫组化（IHC）和原位杂交（FISH）的检测结果，表现为IHC 1+或IHC 2+/FISH- ^[5]。这类肿瘤在临床上表现出与HER2阴性肿瘤不同的特征，且对传统的HER2靶向治疗反应不一^[6-7]。因此，对HER2-低表达乳腺癌的深入研究对于改善这部分患者的治疗效果和预后具有重要意义。

随着精准医疗的发展，对肿瘤的基因组特征进行深入分析已成为癌症研究的新趋势。通过下一代测序（NGS）技术，研究者可以更全面地了解肿瘤的基因变异情况，从而为患者提供更为个性化的治疗方案^[8]。在中国，尽管乳腺癌的基因组研究已取得一定进展，但针对HER2-低表达乳腺癌的系统性研究仍然较少，特别是在大规模患者群体中的研究^[9-10]。

本研究旨在通过对中国HER2-低表达乳腺癌患者的大规模基因组分析，探索其独特的临床病理特征和基因组突变景观，以期为这一特殊亚型的乳腺癌提供更为精确的治疗策略和预后评估。

研究方法

本研究收集了在复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科中心接受手术治疗的HER2-低表达乳腺癌患者的临床和病理资料。患者的HER2状态根据2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家学会（CAP）的指南进行分类[5]，包括HER2零表达（IHC 0）、HER2低表达（IHC 1+或2+/FISH-）和HER2高表达（IHC 3+或2+/FISH+）。

通过目标测序技术，设计了一个包含539个癌症相关基因的测序面板，以识别体细胞和种系突变，以及DNA损伤修复（DDR）和致癌信号通路的改变。

研究结果

对1907名中国HER2-低表达乳腺癌患者进行了深入的基因组分析，得到以下重要发现：

临床病理特征

图1A提供了研究队列的概览，显示了HER2阳性、HER2-低表达和HER2零表达乳腺癌患者的分布情况。
与HER2零表达组相比，HER2-低表达组中有显著更多的HR+患者（77.9% vs. 56.1%，p < 0.001），如图1D所示。
HER2-低表达组中Luminal B亚型更为常见，占53.5%，如图1D所示。
在HR+乳腺癌中，HER2-低表达更可能发生在年轻患者中（p < 0.05），而在HR-乳腺癌中，HER2-低表达更常见于老年患者（P < 0.001），如图1C所示。

图片2.png 图1.中国HER2-低表达乳腺癌患者的临床病理特征

基因组突变景观

图2A展示了不同HER2状态的中国乳腺癌患者的体细胞突变概况，包括热点突变和拷贝数变异（CNVs）。
在HR+乳腺癌中，HER2-低表达组的GATA3体细胞突变频率更高（18.18% vs. 12.45%，p = 0.003），如图2B所示。同时BRCA2种系突变的发生率也更高。
HR-乳腺癌中，PIK3CA突变在HER2-低表达组中更为常见（25.36% vs. 15.91%，p = 0.001），如图2C所示。

图片3.png 图2. 中国乳腺癌患者的体细胞突变景观，特别关注了HER2-低表达乳腺癌特有的突变特征

生存分析

HER2-低表达乳腺癌患者的无病生存期（DFS）显著优于HER2零表达组（p < 0.001），但不如HER2高表达组（p < 0.001）（图1G和1H）。
在HR-亚组中，HER2-低表达组的DFS表现出类似的改善趋势（低表达 vs. 零表达：p = 0.006；低表达 vs. 阳性：p < 0.001），如图1H所示。

图片4.png 图3. Kaplan-Meier生存曲线展示了所有乳腺癌患者中三种HER2亚型（G）以及HR-乳腺癌患者（H）的DFS

突变共存与排他性

在HER2-低表达乳腺癌中，GATA3和CBFB是最常见的共存突变，而GATA3与TP53则是最典型的排他性突变（图4D）。
在HR+乳腺癌中，还观察到RTK-RAS、TGF-beta和PI3K途径与HER2-低表达状态的显著相关性。

信号通路分析

在HR+乳腺癌中，HER2-低表达肿瘤在同源重组、范科尼贫血和错配修复等DDR途径中表现出更高的突变频率（图4F和图4G）。
相比之下，HR-乳腺癌中HER2-低表达肿瘤在RTK-RAS、PI3K和TGF-beta等致癌信号通路中显示出更多的突变（图4B和4C）。

图片5.png 图4. 中国HER2-低表达乳腺癌患者在致癌信号通路和DDR信号通路中的突变特征

研究讨论

本研究的发现对于HER2低表达乳腺癌的治疗具有重要意义。特别是在HR+乳腺癌中，GATA3和BRCA2的突变可能为患者提供了新的治疗靶点，例如PARP抑制剂和DDR途径抑制剂。此外，PIK3CA突变在HR-乳腺癌中的高频率提示了PI3K/AKT抑制剂在这类肿瘤中的潜在应用价值。然而，研究也存在一些局限性，包括单一中心的数据收集和缺乏多维度生物信息学的验证。

研究结论

本研究通过大规模基因组分析，揭示了中国HER2-低表达乳腺癌患者的临床病理特征和基因组突变景观。研究结果强调了对HER2-低表达乳腺癌进行精确分类和治疗的必要性，并为未来的个性化治疗策略提供了科学依据。未来的研究应进一步探索这些发现的临床应用，并在多中心和前瞻性临床试验中进行验证。

参考文献

1. Han B-Y, Chen C, Luo H, et al. Clinical sequencing defines the somatic and germline mutation landscapes of Chinese HER2-Low Breast Cancer. Cancer Letters. 2024;588:216763.
2. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61–70.
3. S. Loibl, L. Gianni, HER2-positive breast cancer, Lancet 389 (2017) 2415–2429,
4. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020;38(16):1951–1962.
5. Wolff AC, Hammond ME, Allison KH, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of clinical oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105–2122.
6. Karamouzis MV, Likaki-Karatza E, Ravazoula P, et al. Non-palpable breast carcinomas: correlation of mammographically detected malignant-appearing microcalcifications and molecular prognostic factors. Int J Cancer. 2002;102(1):86–90.
7. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235(4785):177–182.
8. Lang GT, Jiang YZ, Shi JX, et al. Characterization of the genomic landscape and actionable mutations in Chinese breast cancers by clinical sequencing. Nat Commun. 2020;11(1):5679.
9. Schettini F, Chic N, Braso-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):1. [Online ahead of print]
10. Schalper KA, Kumar S, Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas: impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria. Arch Pathol Lab Med. 2014;138(2):213–219.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-133803
Expiration Date: 2025-4-21

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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04月25日

何小罗

新沂市人民医院 | 胃肠外科

her2阴性患者获益匪浅