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巅峰云端会晤 · 真知灼见荟萃 | TOP TALK：ALK 阳性非小细胞肺癌精准诊疗策略及发展前景

2024年03月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

为了分享肺癌领域最新学术进展、打破中外交流壁垒、建造高端学术交流平台，杭州东方临床肿瘤研究中心举办了一系列“TOP-TALK ALK阳性非小细胞肺癌学术交流”的学术活动。本期会议由湖南省肿瘤医院邬麟教授和南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授作为大会主席，邬麟教授担任大会主持。本期会议特别邀请意大利里贾纳埃琳娜国立癌症研究所Federico Cappuzz教授为大家带来“The current status and latest progress of NSCLC treatment”的主题演讲，分享少见靶点ALK精准化治疗发展历程，评价“三代同堂” ALK-TKI优选一线方案。上海交通大学附属胸科医院储天晴教授和浙江大学医学院附属第一医院沈茜教授分别作为客座嘉宾分享ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的慢病化之路和洛拉替尼一线应用病例汇报等相关内容。会议还特邀天津医科大学肿瘤医院姜战胜教授、四川大学华西医院张衍教授、浙江大学医学院附属第一医院王懿娜教授、四川大学华西医院郑希教授共同参与讨论，多位大咖学者共聚一堂。肿瘤资讯特整理会场精粹，以飨读者。

大会开幕

会议伊始，湖南省肿瘤医院邬麟教授和南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授共同开场并对与会专家欢迎致辞。

第一环节

主持：湖南省肿瘤医院邬麟教授

意大利里贾纳埃琳娜国立癌症研究所Federico Cappuzz教授报告：The current status and latest progress of NSCLC treatment

Federico Cappuzz教授首先介绍了既往文献报道的渐变性淋巴瘤激酶突变（ALK）重排在NSCLC中的发生率约为5%-7%。随着药物研究的不断深入，ALK阳性NSCLC治疗进展显著，总体生存时间目前可达到6.8年以上。因此，进行ALK突变的精准检测是开展ALK阳性NSCLC精准靶向治疗的必要前提。

接下来，Federico Cappuzz教授回溯ALK靶向治疗发展历程，ALEX研究成功确立了二代ALK-TKI阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的标准地位，较一代克唑替尼大幅改善了患者生存。然而，一二代ALK-TKI耐药是既往阻碍ALK阳性NSCLC患者获得长生存的重要因素。三代ALK-TKI洛拉替尼在一二代基础上不断改进优化，抗肿瘤活性增强，广泛覆盖ALK已知耐药突变，中枢神经系统（CNS）的穿透率大幅提升。随后，Federico Cappuzz教授分享经典研究CROWN试验，强调了洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的重要价值。CROWN研究结果表明，洛拉替尼组3年PFS率达到64%，是目前唯一超过60%的ALK-TKI；洛拉替尼组死亡进展风险降低73%。此外，洛拉替尼组患者3年无颅内进展率达92.3%，突破既往颅内疗效局限，为晚期ALK阳性NSCLC患者带来显著且更为持久的生存获益。最后，Federico Cappuzz教授展望第四代ALK-TKI及其治疗前景，或将进一步改善患者预后。

巅峰对话

本环节由南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授主持，全体与会专家共同参与讨论。本场讨论主要围绕着CROWN研究最新进展、洛拉替尼中位PFS突破潜能和ALK阳性NSCLC治疗的未来发展前景及探索方向等问题展开。

CROWN研究奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的地位，证明其具有整体疗效显著、颅内疗效强劲的疗效优异和不良反应易于管理、安全性良好等优势。因此，对2024年ASCO大会即将公布的洛拉替尼中位PFS或将实现超过60个月这一临床获益突破充满信心。
洛拉替尼不仅给出了疗效上的杰出成绩，也为患者带来了生活质量的获益。CROWN研究数据显示，所有患者的总体生活质量评分普遍改善。 ALK阳性NSCLC的全程管理需要合理优化序贯方案，打破脑转移的生存限制，提升患者的生活质量，希望广大临床医生运用好这一治疗利器，让更多ALK阳性NSCLC患者能够全面获益。

第二环节

主持：南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授

上海交通大学附属胸科医院储天晴教授报告：多方合作，追求 "治愈"，为 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的慢病化铺平道路

储天晴教授首先介绍说，《“健康中国2030”规划纲要》将肿瘤纳入慢性病管理，提出总体癌症5年生存率提高15%。近年来，我国出台了一系列指导性文件和行动计划，持续推进肿瘤/肺癌慢性化工作。在 ALK阳性晚期 NSCLC 治疗领域，一线治疗方案的选择应考虑多个方面，以最大限度地提高患者获益。2023世界肺癌大会（WCLC）上两项分别采用网络荟萃分析（NMA）和匹配调整间接比较（MAIC）法比较不同代ALK-TKI的研究结果均提示，相较于二代TKI阿来替尼和布格替尼，三代ALK-TKI洛拉替尼具有更优的PFS表现。这些结果为洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的优选药物提供了强有力的证据支持。

随后，储天晴教授指出ALK-TKIs升阶梯序贯治疗策略可能促使ALK复合突变或脱靶耐药突变的发生，导致所有可用ALK-TKIs的高度耐药。因此，一线用药选择对患者的生存获益至关重要。洛拉替尼覆盖了更全面的ALK突变位点，不仅能在一线治疗中预防ALK靶点发生耐药突变，同时还能对抗一二代ALK-TKIs未覆盖的ALK继发性突变位点。延长患者生存期，使患者获益更为显著。

第三环节

浙江大学医学院附属第一医院沈茜教授：洛拉替尼一线应用病例汇报

沈茜教授分享了一例年轻女性（31岁）EML4-ALK基因融合阳性、C-T4N3M1a、IV期肺腺癌的病例。患者入组临床研究 (PF-06163922）后自2018年7月6日起开始口服洛拉替尼，后续按访视计划定期随访胸部增强CT。2018-07-04、2018-08-29 提示肿瘤及淋巴结大小和胸水量退缩明显。2018-10-24、2018-12-19、2019-02-13、2019-04-11、2019-09-25、2022-07-01、2023-06-02、2023-11-13影像评估显示患者始终保持稳定的PR状态，胸水呈现完全消退状态。安全性事件显示，患者治疗相关不良事件（TRAE）表现为高甘油三酯血症、高胆固醇血症和增重等轻中度不良事件，积极对症治疗后可缓解；总体来说患者耐受性良好，生活状态较佳。 2024-01-11患者末次复查评估，头颅增强MRI示：未见明显异常征象；2024-01-12胸部CT评估显示患者靶病灶实现完全消退。患者目前情况良好，疗效评价为PR，接近CR；随访时间达5年8月余（68个月）。总体来说，三代ALK-TKI洛拉替尼带来的生存飞跃，洛拉替尼创造“超长生存”奇迹，超3年随访中位PFS仍未达到。除进一步实现超长PFS获益之外，洛拉替尼也带来超强颅内疗效、可阻遏乃至预防脑转移。此外，洛拉替尼长期使用耐受性良好，最常见的AE为高脂血症，多为轻至中度，通常经剂量调整和/或标准医疗处理即可。

随后，沈茜教授分享了另一则真实世界中ALK阳性NSCLC患者的病例。女性（47岁）ALK基因融合阳性、T2N2M1b、IVa期肺腺癌的病例。患者自2022年9月29日起开始口服洛拉替尼，后续按访视计划定期随访胸部增强CT。2022-10-23、2022-12-18影像评估显示患者始终保持稳定的PR状态。2024-01-25末次评估头颅增强MRl示原考虑脑转移病灶消退；两侧侧脑室旁、半卵圆中心及额项叶皮层下脑白质高信号，Fazekas 1级；松果体囊肿考虑。安全性事件显示患者耐受性良好，生活状态佳。综上，洛拉替尼是创新型大环类ALK抑制剂，具有更强的抗肿瘤活性、更高的颅内穿透性、且覆盖更广的ALK耐药谱。安全性方面，不良反应多为是轻中度。总的来说，洛拉替尼开启了ALK＋晚期NSCLC，全面获益的新时代。

巅峰对话

本环节由南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授主持，全体与会专家共同参与讨论。本场讨论主要围绕着ALK阳性NSCLC靶向一线治疗临床决策的选择、ALK阳性NSCLC慢病化的实现以及探索更多诊疗方法或将实现肺癌临床治愈等问题展开。

目前国内可用的ALK-TKI呈现“三代同堂”的局面，对于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗，临床医生应基于国内外权威指南，综合考量药物的疗效和安全性，以及患者的疾病特征、经济学、可及性等多方面进行综合考虑。目前三代ALK TKI洛拉替尼疗效较为突出，一线治疗优势明显，是临床用药优选项。
作为“钻石”突变，ALK抑制剂的出现，让ALK阳性NSCLC“慢病化”成为可能。在将ALK阳性NSCLC作为慢性病管理的过程中，或可深入开展相关MDT研究工作，精准合理的布局ALK-TKI，为患者提供更多的生存获益，最大限度提高患者的生存质量。
随着一代、二代和三代ALK-TKI的研发，使这些患者获得了长期生存。近年来放疗技术快速发展，越来越精准化、个体化。在当前的靶向治疗时代，放疗应与时俱进，对于靶向治疗后颅内病灶未达到CR的患者，可以考虑联合使用精准放疗，这可能进一步改善患者预后。未来希望能够进行更多探索。不久的将来这些成果将会引领临床实践，为肺癌临床治疗带来改变。
基于“好药先用”的原则以及洛拉替尼非常优秀的一线临床研究数据，洛拉替尼可作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗首选方案，尤其是对于伴有脑转移或具有潜在脑转移高风险的患者。如果患者错失一线治疗机会，则应把握好二线/三线应用的机会，洛拉替尼对目前已知的几乎所有ALK耐药突变均有效。

总结

会议临近结束，由邬麟教授进行会议总结，非常感谢本次会议各位教授从临床试验研究及真实世界探索等方面的精彩学术分享，以及国内各位青年学者的热烈讨论，收获颇丰。相信本次中外学术交流将为领域发展贡献积极力量！期待下次相会！

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Rex