2024年1月27日，Cancers发表了一篇意大利多中心研究的成果，该研究聚焦于男性乳腺癌（MBC）中HER2-低表达（HER2-low）亚型的病理特征及其临床意义。研究由罗马大学Sapienza的Laura Ottini教授领衔[1]，通过对144例MBC样本的分析，揭示了HER2-low亚型在MBC中的发病率略低于女性，且与淋巴结阳性的高风险相关。此外，约13%的HER2-low MBC患者携带BRCA1/2致病变异，主要为BRCA2。这些发现强调了对MBC中HER2-low表达的个性化理解的必要性，并为基于不同分子特征的精细化治疗方法提供了支持。【肿瘤资讯】整理该研究要点，以飨读者。
研究背景
乳腺癌是全球范围内女性中最常见的恶性肿瘤之一，但男性同样面临乳腺癌（MBC）的风险，尽管其发病率相对较低[2]。MBC的流行病学特征与女性乳腺癌（FBC）存在显著差异，且MBC患者的治疗响应和预后也不尽相同[3]。在乳腺癌的治疗中，HER2（人表皮生长因子受体2）状态的检测对于指导治疗方案至关重要[4]。HER2阳性肿瘤可通过特定的靶向治疗获得较好的疗效，但HER2阴性肿瘤的治疗选择则相对有限。
近年来，HER2-低表达（HER2-low）亚型的概念在乳腺癌治疗领域中引起了广泛关注[5,6]。HER2-low肿瘤在生物学和临床行为上表现出与HER2阳性和HER2阴性肿瘤不同的特征，且可能对新型抗HER2治疗药物如trastuzumab deruxtecan（T-DXd）有反应[7]。这一发现为HER2-low亚型乳腺癌患者提供了新的治疗希望，尤其是对于那些传统上被认为是HER2阴性的患者。
然而，关于MBC中HER2-low亚型的研究相对较少，且在临床试验中的代表性不足，这限制了我们对MBC中HER2-low亚型的理解及其治疗策略的优化[8-9]。此外，MBC中HER2-low亚型的发病率和临床特征与FBC相比是否存在差异，目前尚不清楚。
因此，本研究旨在通过一项大规模的多中心研究，对MBC中的HER2-low亚型进行深入分析，以期为MBC的分子分型、预后评估和个体化治疗提供新的见解，并填补现有文献中的空白[9]。通过这项研究，研究者期望能够更好地理解MBC中HER2-low亚型的临床意义，并为MBC患者的治疗策略提供科学依据。
研究方法
本研究是一项回顾性、观察性的多中心研究，共纳入了意大利五个研究中心的144例侵袭性MBC病例。所有患者均已进行过50个乳腺癌易感基因（包括BRCA1和BRCA2）的胚系致病变异（PVs）检测。
研究收集了患者的基线病理特征，包括肿瘤组织类型、病理TNM分期、淋巴结受累情况、分级、ER/PR状态、Ki-67指数和HER2状态。HER2状态通过免疫组化（IHC）分析确定，并根据DESTINY-Breast04试验提出的HER2-low评分算法进行分类。
研究结果
在144例侵袭性MBC中，54.9%为HER2-0，27.1%为HER2-low，18.0%为HER2阳性。
图1. 在144例侵袭性MBC患者中，根据HER2状态分类的不同亚型的比例分布
特别是在激素受体阳性（HR+）的HER2阴性侵袭性MBC中，34.8%为HER2-low，65.2%为HER2-0。与HER2-0相比，HER2-low亚型与淋巴结阳性显著相关（p = 0.01）。其他病理特征，如组织学类型、分期和分级，在两个亚型之间没有显著差异。
此外，约13%的HER2-low MBC患者携带BRCA1/2致病变异，主要为BRCA2。这一发现提示，HER2-low MBC患者可能从针对BRCA突变的联合靶向治疗中获益。
表1. 根据HER2-0和HER2-low状态分的HR+侵袭性MBC的病理特征
在其他病理特征方面，HER2-low和HER2-0亚型之间在组织学类型、分期、分级和Ki-67指数方面没有显著差异。这些结果表明，尽管HER2-low MBC在某些临床病理特征上与传统的HER2阴性肿瘤有所不同，但在其他方面仍保持一定的相似性。
研究讨论
本研究的数据表明，HER2-low亚型在MBC中的发病率略低于女性，且与淋巴结阳性的高风险相关，这可能意味着HER2-low BCs在生物学上更类似于HER2阳性而非HER2阴性肿瘤。此外，BRCA2基因的致病变异在HER2-low MBC中的比例较高，这可能与BRCA1/2基因在男性乳腺癌中的性别特异性作用有关。
值得注意的是，本研究是首个专注于男性大样本中HER2-low亚型的详细特征分析，为个性化治疗提供了新的见解，而局限性在于回顾性设计。
研究结论
本研究确认了HER2-low亚型在MBC中的存在，并揭示了其与淋巴结阳性的关联以及较高的BRCA2致病变异比例。这些发现强调了对MBC中HER2-low表达的个性化理解的必要性，并为基于不同分子特征的精细化治疗方法提供了支持。未来的研究和前瞻性研究应该包括更多的男性病例，以确保对新型药物的疗效、安全性和潜在的性别特异性反应的全面理解，并促进针对男性乳腺癌患者的治疗策略的精细化和公平化。
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