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【Haematologica】新型免疫检查点CD112入局临床治疗，改善复发难治AML患者预后

04月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是常见的白血病亚型，虽然通过强化化疗可达到大部分患者达到临床缓解，但AML的频繁复发仍是临床研究的难点。同时，由于AML细胞缺乏特异性抗原，目前尚无有效的免疫治疗方法。免疫检查点分子DNAM-1/CD112轴被认为是一种新型治疗靶点，可能为自然杀伤细胞（NK细胞）靶向杀伤AML提供新的途径。近期，来自日本的学者在Haematologica在线发布了一项临床前研究，通过对CD155和CD112在AML细胞系和患者样本中的表达进行分析，作者发现CD112的高表达与患者预后不良相关，而CD155的表达与预后无关。这项研究为探索AML免疫治疗提供了新的视角和策略。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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背景解析：新兴免疫检查点DNAM-1/CD112，有望扩宽AML的临床免疫治疗选择

癌症免疫疗法是一种前景广阔且不断发展的癌症治疗方式。基于细胞的免疫疗法，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、CAR- NK细胞和CAR-巨噬细胞等，正在彻底改变多种癌症的治疗方法。然而，尽管采用免疫疗法已成功治疗了B胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤，但临床仍存在挑战。此外，迄今为止，该疗法在治疗其他血液恶性肿瘤（如AML）和实体瘤方面的疗效并不显著，这凸显了细胞疗法进一步创新的必要性。

近年来，NK细胞表面的新型免疫检查点分子引起了医学界的关注，如DNAM-1、TIGIT、PVRIG、TACTILE及其配体Nectin/Nectin样家族分子。这些分子在多种恶性肿瘤中表达上调，其中CD155和CD112的表达可能与治疗应答相关。NK-92细胞系是一种工程化NK细胞，具有较强的细胞毒性，表达多种激活性受体，是一种潜在的治疗选择。

本研究分析了AML细胞系和原发AML样本中CD155和CD112的表达，发现CD112可能与不良预后相关。建立了一种由DNAM-1介导的NK细胞疗法（NK-92细胞治疗），并推测靶向CD112治疗可能对预后不良的AML患者更具临床治疗潜力。

主要结果：靶向DNAM-1的NK细胞可杀伤AML肿瘤细胞，缩小肿瘤大小

本研究通过分析AML患者的预后与CD155和CD112表达的关系，检测AML细胞和NK细胞上Nectin/Nectin-like家族分子及其受体的表达，构建和评估改造的NK-92细胞系，进行体外细胞毒实验和体内抗白血病作用评估。结果表明，针对DNAM-1/CD112轴的改造NK细胞可能具有潜在的AML治疗作用，为开发新型AML免疫治疗提供了重要的实验依据。

首先，研究人员分析了TCGA AML队列数据，发现CD112高表达组患者预后显著较差，而CD155表达与预后无关。进一步分析发现，CD112高表达组中FLT3突变频率较低，NRAS和TP53突变频率较高，提示CD112高表达可能与不利预后因素相关。这提示CD112可能是AML预后的一个重要指标（图1）。

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图1 CD112是AML患者的重要预后指标

接下来研究人员检测了AML细胞系和原发AML细胞中CD155和CD112的表达。结果显示，这两种分子在AML细胞中广泛表达，但其表达水平与初始治疗反应无关。同时研究人员也分析了患者NK细胞和T细胞中DNAM-1和TIGIT的表达，发现它们的表达水平较高，但二者表达水平无相关性。

为了评估针对Nectin/Nectin-like家族分子受体的改造NK细胞的治疗潜力，研究人员构建了过表达DNAM-1和敲除TIGIT的NK-92细胞系。结果显示，DNAM-1过表达显著增强了NK-92细胞对AML细胞系的细胞毒活性，而TIGIT敲除的效果相对较弱。进一步分析发现，DNAM-1过表达诱导NK-92细胞表达多种细胞毒相关基因，从而增强了其杀伤能力。

最后，研究人员在AML移植小鼠模型中评估了NK-92 DNAM-1的体内抗白血病作用。结果表明，与单纯NK-92相比，NK-92 DNAM-1显示出更强的抑制AML进展的作用。对于CD155和CD112高表达的原发AML细胞，NK-92 DNAM-1的细胞毒活性也显著增强（图2）。

图2 DNAM-1过表达的NK-92细胞可有效治疗AML模型小鼠

综上所述，本研究首次阐明了Nectin/Nectin-like家族分子CD112在AML预后中的重要性，并证实了针对DNAM-1/CD112轴的改造NK细胞在AML治疗中的潜在应用价值。这为开发新型AML免疫治疗提供了重要依据，未来可进一步优化NK细胞的靶向性和持久活性，为AML患者带来新的治疗希望。

研究者说

本研究首次系统分析Nectin/Nectin样家族分子在AML中的表达及其与预后的关系。结果显示，CD112高表达与AML患者预后较差相关，而CD155表达与预后无关。这可能部分解释了CD112高表达组中高危细胞遗传学和TP53突变更常见的原因。DNAM-1和TIGIT作为本研究的重点受体，虽然共享一些配体并传递相反的信号，但在本研究中并未观察到它们表达水平之间的相关性。通过积累更多病例，可能会发现DNAM-1或TIGIT的表达及其相关性是否与缓解率或复发率有关。

DNAM-1增强的细胞毒性依赖于CD155或CD112的结合。对CD155和CD112的依赖性因细胞株而异。在某些细胞株中，CD112敲除降低了NK-92 DNAM-1的细胞毒性，表明DNAM-1/CD112轴的重要性。分析已知AML危险因素与CD112的关联，有助于更好地选择可从DNAM-1诱导NK细胞治疗中获益的患者。CD112表达可能是预测DNAM-1诱导NK细胞治疗反应的一个标志物。

综上所述，本研究表明Nectin/Nectin样家族分子CD112在AML细胞中表达，可能与预后和治疗反应相关。针对这些靶点的NK细胞治疗可能有效抑制AML的进展。在进入首次人体试验之前，还需要进行一系列必要的遗传修饰和安全性评估，以及使用患者来源的移植瘤模型的进一步验证。临床上，NK-92 DNAM-1细胞治疗可能有助于化疗和造血干细胞移植后微小残留病的清除。

参考文献

Kaito Y, Sugimoto E, Nakamura F, et al. Immune checkpoint molecule DNAM-1/CD112 axis is a novel target for natural killer-cell therapy in acute myeloid leukemia. Haematologica. 2024;109(4):1107-1120. Published 2024 Apr 1. doi:10.3324/haematol.2023.282915

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee