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新视角——卵巢癌耐药分型被定义

04月18日

来源：重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心

整理：肿瘤资讯

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。耐药是卵巢癌治疗的瓶颈，随着多种新药进入临床，耐药的治疗面临更大的挑战。在不了解耐药背后机制的前提下，基于药物种类对卵巢癌耐药分型无法找准根源精准治疗。本团队汇总了卵巢癌不同药物耐药的机制，发现同一种药物有不同的耐药机制，不同的药物可能存在交叉耐药机制。因此，以常见机制为导向，我们提出了卵巢癌耐药四分型，即膜蛋白表达异常型，DNA损伤修复失调型，信号通路紊乱型，表观遗传修饰异常型。这有利于制定精准的治疗策略来对抗卵巢癌耐药，提高患者的生存期。同时，我们发现上述卵巢癌耐药的四种分型在早期临床研究方案制定中可得到充分应用。

邹冬玲

主任医师

重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心主任/类器官转化研究实验室主任
医学博士博士生导师卵巢癌MDT首席专家
美国希望之城国家医疗中心、美国辛辛那提大学癌症研究所访问学者
重庆英才创新创业领军人才
CACA中国青年科学家
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员
中国优生优育学会妇科肿瘤专委会副主任委员
中国医促会妇产科分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会常务委员
中国抗癌协会多学科专业委员会常务委员
中华医学会妇科肿瘤分会青年学组副组长
国家癌症中心卵巢癌质控专家组成员
重庆市妇科肿瘤质控专委会主任委员
重庆抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
中国青年科技者协会会员
AJOG中文版青年编委，JCO中国青年编委，《机器人外科杂志》青年编委，《中国肿瘤临床》青年编委，《医学参考报》青年编委。
获重庆市科技进步二等奖，中国抗癌协会科技进步二等奖。

汪玲

妇产科学硕士

重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心住院医师
参与国家自然科学基金、重庆市科委等多个科研项目参与制定《肿瘤类器官诊治平台的质量控制标准中国专家共识》以第一作者发表SCI 3篇，累计IF 44分，核心期刊论文1篇

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卵巢癌耐药四分型

分型一：膜蛋白表达异常型
卵巢癌细胞膜相关蛋白表达异常是导致耐药性的重要机制，包括跨膜转运体以及膜表达相关蛋白。在耐药性卵巢癌中，跨膜转运体相关基因和蛋白表达异常，导致药物流入减少，流出增加，细胞内药物浓度不足，随后产生耐药性。比如细胞膜或质膜上的钠泵、铜离子转运蛋白和有机阳离子转运蛋白等，以SLC转运体超家族和ABC转运体家族最为常见。另外，高表达的膜蛋白可作为新兴ADC药物的靶标，为定向杀伤肿瘤细胞提供方向，促进肿瘤精准治疗的发展。

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图1. 跨膜转运体相关基因和蛋白表达异常

分型二：DNA损伤修复失调型
DNA损伤修复通路发生异常激活也是耐药的重要原因，多种药物可通过此机制导致临床疗效不容乐观。因此从该机制出发，改变DNA损伤修复失调的状态，可逆转此型卵巢癌多种药物耐药的局面。大约50%的高级别浆液性癌存在同源重组缺陷（HRD）特征。同源重组修复和非同源末端连接是DNA损伤修复的主要方式。铂类药物和PARP抑制剂长期使用会诱导BRCA1/2、RAD51C和PALB的回复性突变，导致卵巢癌耐药的发生。NHEJ通过与HRR竞争来修复DNA双链损伤，其关键分子包括 TP53BP1、DNA-PK等。DNA-PK已成为NHEJ中有趣的治疗靶点。复制叉保护有助于基因组的稳定，PARP1、BRCA1和BRCA2在复制应激（RS）条件下保护复制叉，导致化疗药物和PARP抑制剂耐药。NER、BER和MMR途径导致卵巢癌耐药的研究相对较少，尚待进一步研究。

图2. DNA损伤修复异常

分型三：信号通路紊乱型
肿瘤相关信号通路错综复杂，交叉成网，共同参与调节卵巢癌的生物学过程，包括增殖、侵袭和药物耐药。寻找有效的关键信号分子作为治疗靶点，突破紊乱的信号传递网络，提高该耐药型卵巢癌的药物疗效。NF-κB, PI3K/Akt, JAK/STAT, Notch, GAS6/AXL，TGF-β，MAPK, Hippo等信号通路对卵巢癌耐药的影响巨大。比如NF-κB通路的激活与卵巢癌铂耐药相关，p65亚基的核转位增加以及IκB激酶抑制剂亚基α和β的磷酸化是NFκB活化的标志。激活的PI3K/Akt信号可以增加癌症细胞的化疗耐药性。mTOR是PI3K/Akt通路中的关键下游信号激酶，促进癌症干细胞（CSCs）的维持，导致卵巢癌患者的化疗耐药。信号通路的关键分子是逆转耐药的兴趣靶点，JAK/STAT通路中c-Myc靶点与卵巢癌耐药密切相关，针对c-Myc靶点的小分子JQ1与化疗和靶向药物联合使用以期逆转卵巢癌耐药。另外，Notch通路的信号分子γ-分泌酶抑制剂通过下调Notch信号，诱导细胞凋亡，进而逆转卵巢癌症细胞对铂的耐药性。

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图3. 信号通路紊乱

分型四：表观修饰异常型
卵巢癌基因层面还包括表观遗传学修饰。该调控机制异常可在不改变DNA序列的情况下，改变基因的表达，进而促使药物耐药的发生。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）调节是常见的表观遗传学调控机制。从表观修饰角度出发，通过关键修饰酶的抑制剂进行表观遗传学治疗，包括DNA甲基转移酶和组蛋白脱乙酰酶抑制剂，可能会减少免疫抑制和肿瘤负担，提高药物的疗效。表观修饰异常可以通过多种机制影响治疗反应，包括影响膜转运、DNA修复、信号通路活性和细胞凋亡等。另外，“表观miRNA”通过直接靶向表观遗传调节因子，如DNMT和HDAC，或多梳蛋白抑制复合物来发挥其作用。

图4. 表观遗传修饰异常

逆转卵巢癌耐药的治疗策略

近年来，随着新药研发的进步，卵巢癌耐药相关的早期临床研究也日益增多。基于以上卵巢癌耐药四分型，我们回顾卵巢癌耐药相关的早期临床研究，发现研究方案的设计，治疗药物靶点均可归类于四分型中。这充分体现了卵巢癌耐药四分型应用的可行性和实用性，具有逆转耐药的导向作用。膜蛋白表达异常型的靶点主要包括跨膜转运体P-gp糖蛋白和膜蛋白抗原， ABCB1（P-gp）的抑制剂包括verapamil, elacridar，tariquidar被运用于体内外实验，研究卵巢癌耐药的机制以及逆转耐药的疗效。但是P-gp抑制剂的临床实验因为毒副作用较大而被终止。高表达的肿瘤细胞膜蛋白也是药物开发的重要靶点，包括MUC16，Mesothelin，NaPi2b等。抗体偶联药物（ADC）由膜蛋白分子的抗体为导向靶向杀伤肿瘤细胞，为临床逆转卵巢癌耐药提供一种新策略，成为早期临床研究的兴趣药物。PARP抑制剂给卵巢癌患者带来的疗效激发了研究者对DNA损伤修复通路抑制剂的兴趣， ATR、ATM、WEE1、CHK1/2抑制剂也成为早期临床研究的兴趣药物，属于DNA损伤修复失调型。信号通路紊乱型在早期临床研究中体现较多，包括靶向PI3K/AKT，GAS6-AXL，MAPK，Notch，NF-κB通路。针对表观修饰机制开发药物，主要靶点包括BET溴结构域，DNA甲基转移酶，为逆转卵巢癌表观修饰异常型耐药提供了新选择。

小结与展望

随着卵巢癌新型治疗药物的不断涌现，给后线治疗带来更大的压力。近年来，多种类型的药物耐药相继出现，比如PARP抑制剂、抗血管生成、免疫检查点抑制剂等。尽管目前大量的新药临床试验用于耐药的后线探索正在开展，但是针对卵巢癌复发后的耐药系统研究未受到足够关注。既往卵巢癌治疗药物有限，研究通常以耐药的具体药物作为分类进行阐释及逆转策略探索。但是随着面临更多新型药物的耐药，而且不同药物耐药存在机制交叉（类似/相同），不适合继续以药物种类作为耐药分型的标准（依据），应更加关注以耐药的分子机制进行分类，为系统的研究耐药精准分型，以便寻求更为针对性的逆转策略。虽然临床存在不同药物耐药，但基于耐药机制，我们率先提出了卵巢癌耐药四分型，包括膜蛋白表达异常型，DNA损伤修复失调型，信号通路紊乱型和表观修饰异常型。我们将卵巢癌耐药研究的目光由具体药物转向耐药机制分型，对进一步推进逆转卵巢癌耐药的理念，以及以此为基础探索不同耐药分型的诊治靶点，将是卵巢癌耐药相关研究未来的新方向。

参考文献：Wang L, Wang X, Zhu X, Zhong L, Jiang Q, Wang Y, Tang Q, Li Q, Zhang C, Wang H, Zou D. Drug resistance in ovarian cancer: from mechanism to clinical trial. Mol Cancer. 2024 Mar 28;23(1):66.

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-宁莎

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04月27日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

耐药是卵巢癌治疗的瓶颈，随着多种新药进入临床，耐药的治疗面临更大的挑战