首页 > 文章详情

《Cancer Research Catalyst》发文：寻找治疗胆管癌的正确靶点

04月17日

来源：癌症研究UPDATE

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

了解胆管癌（Biliary tract cancer，BTC）并不总是一件轻松的事情。正如发表在《Nature Reviews Clinical Oncology》上的一篇综述所描述的那样，这对患者和研究人员而言都是一桩难题，就患者而言，他们甚至可能在确诊之前都不知道胆管的存在，尽管这一细管结构负责将胆汁从肝脏和胆囊输送到小肠；而研究人员则需要面对此类癌症复杂多样的突变情况并制定治疗方案。幸运的是，由于分子靶向治疗取得的进展，近年来上述情况已有所改变，该病的生存率也在逐步提高。

逐步的改善也许听起来微不足道，但对于死亡率较高的癌症类型而言，任何额外的生存时间对患者都具有重大意义。大多数胆管癌属于肝内外胆管癌（Cholangiocarcinomas，CCA），又可进一步分为肝内型（intrahepatic，即受影响的胆管位于肝内）和肝外型（extrahepatic，即受影响的胆管位于肝外）。根据美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库，该病的五年生存率从2%到23%不等。

在发表于《Scientific Reports》的一项研究中，欧洲研究人员试图了解近年来进入临床实践的靶向治疗是否能提高BTC的总生存率。他们使用欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）和美国国家肿瘤疾病中心（NCT）的海德堡变异分类器来确定哪些BTC患者符合靶向治疗的条件，并将他们的治疗情况与化疗患者的治疗情况进行了比较。

通过对2015年9月至2022年1月期间在奥地利五个癌症中心确诊的BTC患者进行回顾性病历审查，研究者发现159名患者具备与现有靶向治疗相关的分子特征。其中36名患者在一线治疗后接受了匹配的靶向治疗，而43名患者则接受了细胞毒类化疗。接受靶向治疗的患者的总生存期为22.3个月，而接受化疗的患者的总生存期为17.5个月，改善具有统计学意义。

能否解决对Fgfr2抑制剂的耐药性？

多种处于研究阶段的靶向治疗药物都属于成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）抑制剂。佩米替尼（商品名：Pemazyre）和 futibatinib （商品名：Lytgobi）则是已获美国FDA批准的两种FGFR2抑制剂。然而，只有10%到15%的肝内胆管癌（ICC）病例会出现FGFR2基因改变，且随着时间的推移（通常是在几个月后），患者会因继发性FGFR2突变而对治疗产生耐药性。发表于《 Clinical Cancer Research》的一项研究显示，82例FGFR2变异的晚期ICC患者中有60%出现了继发性FGFR2突变。

为了克服这一问题，研究人员正在探索开发下一代FGFR抑制剂。2024年1月举行的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道癌症研讨会上公布了tinengotinib的II期临床试验结果，作为一种FGFR1-3抑制剂，tinengotinib能与FGFR结合，阻断FGFR2融合和重排，防止导致耐药性的突变。该试验纳入了肿瘤对既往使用的FGFR抑制剂产生了耐药性的患者，结果显示37.5%的患者对tinengotinib表现出了部分应答，肿瘤缩小了40.7%到54.6%不等。该候选药物的III期试验已于2023年12月启动。

另外还有几种新一代的表皮生长因子受体抑制剂处于不同的开发阶段，包括RLY-4008（ I/II期试验）、erdafitinib（ IIa期）、KIN-3248（ I/Ib期）、derazantinib（ II期）、tasurgratinib（ II期）和 HMPL-453（ II期）。

扩大PD-1抑制剂的使用范围

研究人员关注的另一个与BTC治疗相关的靶点是免疫检查点分子PD-1。2017年，美国FDA批准了阻断PD-1的免疫药物帕博利珠单抗（商品名：Keytruda）用于多种癌症类型，包括所有具备高肿瘤突变负荷或微卫星不稳定性的晚期实体瘤。发表在《 ESMO Open》上的一项研究显示，约有5%的胆管癌患者属于该类型。

2022年9月，美国FDA 批准了度伐利尤单抗（商品名：Imfinzi）与吉西他滨和顺铂联合用于局部晚期或转移性BTC成年患者。在 TOPAZ-1 III期试验中，接受该PD-L1（PD-1的结合伙伴）抑制剂联合化疗的患者中位总生存期为12.8个月，而接受安慰剂联合化疗患者的中位总生存期为11.5个月。

BTC相关的最新批准来自2023年10月，FDA 扩大了帕博利珠单抗的适应症，批准其与吉西他滨和顺铂联合治疗局部晚期不可切除或转移性BTC。此项批准的依据是III期 KEYNOTE-966 试验的结果，接受上述联合疗法治疗的患者的中位总生存期为12.7个月，而接受安慰剂联合化疗的患者的中位总生存期为10.9个月。

虽然上述两项批准将PD-1通路抑制剂在BTC患者中的使用范围扩大到了肿瘤突变负荷较高的患者，但能覆盖的患者数量仍然较为有限。研究人员还在研究如何提高PD-1抑制剂对更多此类癌症患者的疗效，例如将其与 CTLA-4抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂联合使用。

监测更多的分子改变

除了靶向PD-1或FGFR2外，研究人员还在研究BTC肿瘤中发现的其他突变，以找到适用于更多患者的新治疗方案。在发表于《Clinical Cancer Research》上的一项研究中，研究人员提出有必要以BRAF突变为靶点，尽管这种突变只发生在约5%的ICC中，但与不良预后有关。

而根据另一项发表于《 Cancer Discovery》上的研究结果，研究人员通过白细胞介素-1受体拮抗剂的替代剪接，成功阻断了白细胞介素-1通路，从而治疗了患有ICC的KRAS突变小鼠。

鉴于部分研究在一些ICC患者体内发现了CD44蛋白变体（在大约30%的ICC肿瘤中表达上调），研究人员也探索了靶向CD44变体5的抗体-药物共轭物治疗的影响。发表于《 Cancer Research》上的一项研究显示，在异种移植模型中使用上述抗体-药物共轭物后，肿瘤出现了消退，并且这种试验性药物未导致明显的不良反应。

另一种值得关注的潜力疗法是BST02， FDA 于2024年1月批准其进入快速通道，适应症为所有类型的肝癌，包括肝细胞癌和胆管癌。如果最终获得批准，那么该疗法将成为首个用于治疗肝癌和胆管癌的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞疗法。TIL疗法的原理是利用肿瘤微环境中患者自身的免疫细胞来杀死肿瘤细胞。“快速通道认定”有助于加快治疗严重或危及生命的疾病相关药物的研发和审评。

尽管美国每年仅有约8,000人被确诊BTC，但凶险的死亡率意味着寻找正确的靶点以帮助该肿瘤患者延长生存期是研究人员的当务之急。

更多内容，请点击“阅读原文”

阅读原文

责任编辑：肿瘤资讯-Astrid
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

免责声明

本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表癌症研究UPDATE立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除