结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀吴昂教授、代晓猛教授、范耀华教授、沈新教授与卢珂教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
三线应用TAS-102，为患者带来超20个月PFS
病例汇报：吴昂教授 杭州市肿瘤医院
病例点评：
代晓猛教授 浙江大学医学院附属第一医院
杭州市肿瘤医院、肿瘤内科、副主任医师
中国医师协会介入医师分会超声介入专业委员会胸部介入学组委员
浙江省数理医学学会肿瘤精准诊疗专委会委员
浙江省数理医学学会肿瘤诊疗一体化专委会委员
浙江省数理医学学会肿瘤支持治疗专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会委员
浙江省康复医学会肿瘤专业委员会青年委员
杭州市抗癌协会肿瘤内科专委会委员兼秘书
杭州市抗癌协会肿瘤重症专委会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，55岁。
主诉：确诊直肠癌肺转移2年余。
病史：2020.6.9因“肠梗阻”当地医院急诊，行“剖腹探查+直肠癌根治术+肠粘连松解术+小肠排列术+结肠造口术”。2020.6.14术后病理：“直乙状结肠溃疡型中-高分化腺癌伴较多黏液分泌（3.5*2.7*0.4cm）”于住院期间查胸部CT提示双肺多发结节，诊断为“直肠癌肺转移（pT4aN1aM1，IV期）KRAS基因突变”。
既往史：既往体质良好，否认高血压、糖尿病、心脏病病史，无肝炎、结核等传染病史，直肠癌手术见现病史。否认中毒史，否认药物、食物过敏史，无药物成瘾，预防接种史不详。
家族史：父亲死于心血管疾病，母亲有高血压病史，体健。1兄1弟体健，1姐1妹体健。家族中无肝炎、结核、性病等传染病，无家族性遗传疾病。无直系亲属肿瘤病史。
影像学检查：
2021.7.13胸部CT提示：两肺多发结节，考虑转移瘤。
2022.7.26胸部CT提示：两肺多发结节，个别较前片（2022.4.12）增大。
临床诊断：
TNM分期：pT4aN1aM1，IV期 KRAS基因突变；
原发灶：直乙状结肠；
转移灶：两肺内多发转移灶。
2. 治疗经过
一线治疗：
XELOX方案化疗+贝伐珠单抗靶向治疗7周期。
二线治疗：
2021.7.19-2021.11.12 FOLFIRI方案化疗+贝伐珠单抗靶向治疗8周期，期间评估疗效疾病稳定（SD）。
2021.12.28-2022.4.12卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗6周期，因卡培他滨消化道反应加重停药，后续行贝伐珠单抗靶向治疗4周期（末次2022.7.6）。
三线治疗：
2022.7.30至今，予TAS-102+呋喹替尼，患者化疗出现II度骨髓抑制，白细胞减少，长期予口服升白细胞治疗。患者呋喹替尼治疗期间出现蛋白尿、继发性高血压予药物减量及停药治疗，后副反应好转，规律服药。
定期复查影像学，疗效评估SD。
血液毒性：化疗后骨髓抑制，白细胞、粒细胞减少II度
3. 病例小结
该患者为55岁中老年女性，诊断为晚期直肠癌（pT4aN1aM1，IV期）。患者因肠梗阻行急诊手术后，开始接受规范的抗肿瘤治疗。其中，三线治疗采用TAS-102联合呋喹替尼的方案，无进展生存（PFS）已超过20个月，且治疗仍在持续，获益仍在不断增加。治疗过程中，有轻度的不良反应，患者耐受可。
浙江大学医学院附属第一医院、主治医师、特聘研究员、硕士研究生导师
临床主要从事胃癌、结直肠癌、肝癌等常见实体瘤的个性化精准治疗
科研专注研发新型递送系统靶向改善抑制性免疫微环境，以及利用单细胞测序阐明其免疫活化机制
以第一及通讯作者（含共同）在Adv Mater., Cell Rep. Med., Biomaterials., Chem. Eng. J., Theranostics. 等高水平期刊上发表论文多篇, H-index 18, 引用＞1000次
主持国家自然科学基金青年项目1项，浙江省自然科学基金一项
担任Exploration青年编委，Journal for ImmunoTherapy of Cancer, Research, Cellular Signalling等多个杂志的审稿人
代晓猛教授：本患者治疗过程规范，患者生存获益显著，目前总生存（OS）已超过3年。目前TAS-102三线治疗晚期CRC患者已经在临床诊疗中取得了较为广泛的共识，成为临床应用的主流。在广泛的应用过程中，我们也积累了对不良反应管理的经验。期待未来更多大样本研究可以解答多线治疗进展后，患者的药物选择等临床热点问题，从而让更多患者从中获益。
病例二：
规范诊疗，综合评估，晚期CRC患者全程管理至关重要
病例汇报：范耀华教授 嘉兴市第二医院
病例点评：
沈新教授 西安市大兴医院
卢珂教授 浙江省肿瘤医院
主任医师，硕士研究生
嘉兴市第二医院肿瘤内科（放化疗）主任
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
浙江省中西医结合学会第七届肿瘤专业委员会常委委员
浙江省抗癌协会整合肿瘤专业委员会常务委员
浙江省数理医学学会肿瘤支持治疗专业青年委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员会副主任委员
嘉兴市中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员
嘉兴市抗癌协会副秘书长
嘉兴市抗癌协会肿瘤营养与支持专业委员会主任委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，66岁。
主诉：大便性状改变1年余。
病史：2019.11.21行“直肠癌根治术”，术后病理：“直肠溃疡型中分化腺癌（2.5*2.5*0.5cm），浸润全层至浆膜外脂肪组织，淋巴结4/19+，神经、脉管等阴性。术后分期：pT4aN2M0 IIIb期。
既往史、家族史：无特殊。
2. 治疗经过：
术后辅助化疗：
8周期化疗。
一线治疗：
2021.6.7腹部增强CT：直肠癌根治术后，吻合口区右侧肠壁局部结节状增厚外突，肿瘤复发需考虑，对比2019.11.16 CT，腔内子宫左后缘新增一环状强化结节，考虑转移灶。再分期：rT4（吻合口）NxM1（子宫旁） IV期。
2021.6.15术后组织基因检测：KRAS、NRAS、BRAF均为野生型。
2021.6.8-2021.11.15：西妥昔单抗+FOLFIRI方案化疗12次。
一线治疗疗效评价SD。进入维持化疗+局部放疗。
2021.12.3-2022.1.14卡培他滨维持化疗3周期。
2021.12.9-2022.1.18局部放疗：吻合口区右侧肠壁肿块、盆腔内子宫左后缘转移灶，95%PTV=5040cGy/28f。
二线治疗：
2022年1月影像学复查提示疾病进展。再分期：rT4（吻合口）NxM1（子宫旁、肝） IV期。予以中药治疗。2022年3月影像学复查提示疾病进展。再分期：rT4（吻合口）NxM1（子宫旁、肝、腹膜、肺） IV期。
2022.3.28至2022.7.22贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨靶向联合化疗6程。期间最佳疗效评估：肝转移灶部分缓解（PR）。期间有新增腹壁转移灶。总体评估：SD。
三线治疗：
2022.10.14至2023.5.22信迪利单抗+呋喹替尼免疫联合抗血管靶向治疗11周期。期间最佳疗效：SD。7周期后评估：新增右侧肾上腺转移灶；11周期后评估：PD（肝和盆腔转移灶）。
四线治疗：
2023.6.12至2024.2.2TAS-102+贝伐珠单抗15周期。期间最佳疗效：SD。
2024.1：阴道出血，妇检：阴道前壁近阴道口可及不均质肿块，触血，触痛明显。
2024.2.23至3.15停用贝伐珠单抗，改单药TAS-102治疗至今。
3. 病例小结：
该患者为66岁老年女性，诊断为晚期直肠癌。患者在术后1年半陆续出现全身多发转移，包括盆腔、肺部和肝脏。患者一线、二线采用化疗联合大分子抗血管生成治疗，疾病进展后，三线采用呋喹替尼联合免疫治疗。疾病再次进展，四线换用TAS-102联合贝伐珠单抗，取得了8个月的PFS，因阴道出血问题停用贝伐珠单抗，采用TAS-102单药治疗至今。
副主任医师、医学博士、硕士研究生导师
西安大兴医院消化外科副主任
世界内镜医师协会肝胆胃肠微创外科联盟理事
陕西省国际医学交流促进会肿瘤营养专业委员会秘书长
陕西省妇幼保健服务协会消化外科专业委员会副主任委员
陕西省保健学会消化道疾病微创外科专业委员会 常务委员
长期在消化外科临床工作，业务能力强，成绩突出
对胃肠外科领域中的常见病、多发病及危重症救治有独到的见解
主要从事消化道恶性肿瘤的基础与临床研究并取得系列成果
擅长消化系统良恶性肿瘤的开腹及腹腔镜手术、严重腹部创伤的急救、消化道恶性肿瘤的化疗及综合治疗
曾任济南战区野战医疗所及国家应急医疗队外科手术组组长
参与并圆满完成“前卫2010”等多项重大军事演习以及突发事件的医疗保障任务
第一作者发表SCI论文5篇，发表核心研究论著20余篇
浙江省肿瘤医院腹部放疗科、副主任医师
主要从事消化系统肿瘤和淋巴瘤的放射治疗
2016-2017新西兰奥克兰大学肿瘤研究中心访问学者
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肿瘤放疗营养专家协作组委员
浙江省肿瘤医院结直肠癌/胃癌//肝癌/淋巴瘤MDT主要成员
沈新教授：该例患者自2019年11月手术至今，OS已经超过4年。术后经过规范的治疗，目前已经进入到了四线治疗，整体而言治疗是成功的。患者在经过多线治疗后，BMI降至16，让后续的治疗更为艰难，在药物的选择上，也要更倾向于不良反应小、患者可耐受的药物。从临床应用经验来看，TAS-102整体的不良反应较轻，是晚期CRC的优选药物。
卢珂教授：对于术后原发灶复发的处理，对于有条件的患者，建议在完整评估和MDT讨论之后，再决定下一步的治疗方案，可选的方案包括同步放化疗、转化治疗+手术等等。患者在四线治疗过程中出现阴道出血，停用贝伐珠单抗后症状缓解。后续可再次行病理检查，确定分型，从而评估是否再次应用贝伐珠单抗。
总结
“1+1＞2”，TAS-102联合方案带来更多可能
当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等。其中，TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。
2023年，TAS-102带来了备受关注的SUNLIGHT研究[1]，研究结果显示：TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2023版）》的II级推荐[2]。
在临床实践中，这一组合也将“SUNLIGHT”照进了晚期CRC患者的生活。不仅如此，TAS-102联合呋喹替尼的方案也同样让人惊喜。通过病例1和病例2的治疗过程，我们可以看到TAS-102联合方案在晚期CRC患者中可持续发力，疗效和安全性均获得了令人满意的成绩，潜力无限。尤其是对于老年患者、经过多线治疗或者无法耐受传统化疗的患者，TAS-102联合方案方案将为延长患者的生存期、提高生活质量带来保证。未来，随着更多“TAS-102+”模式的出现，相信会有更多患者从中获益。
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