备受瞩目的ELCC 2024（在3月20-23日）和AACR 2024（4月5-10日）大会刚刚落下帷幕，两场肿瘤领域的学术盛会汇聚了全球肿瘤研究领域的顶尖专家学者，共同探讨肿瘤早期研究与创新进展。
芦比替定（Lurbinectedin）作为小细胞肺癌（SCLC）20年来唯一批准用于二线治疗的化疗药物，其在1/2/3期研究中均展现了良好的治疗前景。
在今年的ELCC和AACR上，关于芦比替定联合免疫检查点抑制剂治疗在SCLC治疗中的两项新研究[1,2]引起了广泛关注，为芦比替定联合免疫治疗提供了新的支持证据。本期我们邀请到了来自广州医科大学附属第一医院周承志教授、谢晓鸿教授为我们分享最新进展，并进行点评。
专家介绍
广州医科大学附属第一医院副院长
国家呼吸医学中心临床诊疗部部长、呼吸与危重症学科常务副主任
在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”“肺癌合并COPD诊疗国际共识”
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
中国肺癌早诊早治能力提升工程专家委员会副主席
中国健康促进基金会呼吸病学分会副主委
CSCO患教委员会及老年肿瘤防治专委会委员
广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
广东省医师协会肿瘤肿瘤重症专委会主委（筹）
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”第一届“广州实力中青年医生”
广州医科大学附属第一医院
广州呼吸健康研究院
中华医学会呼吸分会肺癌学组青年协作组 委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会委员会 委员
广东省胸部疾病学会胸膜纵隔疾病专业委员会 副主任委员
广东胸部肿瘤防治研究会青年委员会 副主委
广东省卫生信息网络协会胸部疾病信息化分会 副会长
广东省呼吸与健康学会肿瘤专委会 常委兼秘书
中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 委员
广东省胸部疾病学会呼吸肿瘤全程管理专业委员会 常委
广东省胸部疾病学会-肿瘤急危重症专业委员会 常委
广东省临床医学学会肿瘤心脏病学专业委员会 委员
医学专长：擅长胸部肿瘤的诊治，局部病灶冷冻和热消融技术以及肿瘤治疗相关肺损伤（免疫治疗、靶向、化疗相关）、免疫性心肌炎等不良反应处理。
AACR和ELCC大会，公布了两项芦比替定联合免疫治疗的最新研究结果
ELCC和AACR公布的两项芦比替定与PD-L1抑制剂的联合治疗的研究均来自美国纽约西奈山伊坎医学院肿瘤科学系。
来自AACR的研究1[1]：芦比替定与PD-L1抑制剂的联合治疗显示出显著的抗肿瘤效应
研究人员使用芦比替定和/或PD-L1抑制剂处理SCLC荷瘤小鼠，并通过多色流式细胞术、单细胞测序、转录组测序、Western Blot和RT-PCR等技术分析肿瘤。
在10例荷瘤小鼠模型中，持续用药3周后，结果发现：
●单用疗效：PD-L1抑制剂没有显示出抗肿瘤疗效，芦比替定单药可延迟肿瘤生长；
●联合疗效：10例荷瘤小鼠接受芦比替定联合PD-L1抑制剂处理，其中6例肿瘤完全缓解，4例肿瘤缩小90%。
来自ELCC的研究2[2]：芦比替定调控小细胞肺癌肿瘤微环境，可增强抗肿瘤免疫应答
研究方法同上，结果发现，在10例荷瘤小鼠模型中，持续用药3周后：
●单用疗效：PD-L1抑制剂没有显示出抗肿瘤疗效，芦比替定单药可延迟肿瘤生长；
●联合疗效：10例荷瘤小鼠接受芦比替定联合PD-L1抑制剂处理，其中2例肿瘤完全缓解，4例肿瘤缩小90%。
芦比替定可调控肿瘤微环境，为联合免疫治疗提供了理论依据
作为天然海鞘素的合成衍生物——芦比替定在结构上与抗肿瘤药物曲贝替定（Trabectedin）类似，其可以共价结合DNA小沟中的鸟嘌呤残基（GC富集区域）形成加合物，影响DNA转录成RNA的过程，诱导DNA双链断裂，同时能诱导RNA聚合酶Ⅱ降解，从而影响转录活性。
在上述两项研究中，研究人员发现芦比替定可通过调控肿瘤微环境，来增强抗肿瘤免疫应答。研究发现：
●芦比替定联合PD-L1抑制剂可以显著诱导细胞毒性T细胞，并减少T细胞耗竭和调节性T细胞。
●芦比替定可以增加抗肿瘤作用的促炎M1型巨噬细胞和树突状细胞，降低免疫抑制的M2型巨噬细胞和骨髓来源抑制细胞（MDSC）。
●芦比替定能够诱导cGAS/STING通路、Ⅰ/Ⅱ型干扰素和促炎趋化因子（CCL5, CXCL10）的活化。
●芦比替定在体内外显著上调Ⅰ类主要组织相容性复合体（MHC）表达，继而提高机体的抗肿瘤免疫应答。
因此，一线治疗后采用免疫联合芦比替定治疗方案也是SCLC提高疗效的一种策略，目前有多项大型临床随机对照研究均采用免疫联合化疗的治疗模式。
芦比替定在全球开展了多项联合免疫的临床研究，联合免疫治疗将为SCLC患者争取更多获益
LUPER研究[3]：
是一项前瞻性、开放标签、非对照、多中心、1/2期研究，将芦比替定与帕博利珠单抗联合治疗复发性SCLC患者。该研究共纳入28例患者。截至数据截止日（2023年3月31日），11例患者（39.3%）仍在接受治疗。中位随访时间为5.7个月（范围：1.0-25.2）。初步ORR为46.4%（95%CI：29.5–64.2；P<0.001）：2例确诊CR，11例PR（9例确诊）和4例SD≥12周。中位DoR为11.4个月（范围：0-21.2个月），2例（7.1%）患者的持久缓解超过12个月。中位PFS为5.3个月（95% CI：2.7-12.0）。中位OS为11.1个月（95% CI：6.9-NR）。由于免疫相关AE，帕博利珠单抗和芦比替定中断分别发生在3例（10.7%）和0例患者中。最常见的3级和4级治疗中出现的AE（>20%）是疲劳、中性粒细胞减少、恶心和贫血。总之，芦比替定研究达到了主要终点。芦比替定联合帕博利珠单抗在SCLC的二线治疗中有效，且安全性可控。
2SMALL研究[4]：
是一项由两部分组成的1/2期研究，评估芦比替定与阿替利珠单抗联合作为ES-SCLC二线治疗的安全性、耐受性和疗效。结果显示，15例患者获得客观缓解（ORR：57.69%），其中完全缓解2例（7.69%），部分缓解13例（50%）。6例患者病情稳定（26.92%），3例患者病情进展（11.54%）。疾病控制率为84.61%，中位PFS为4.93个月（范围3.37-7.67个月）。在SCLC模型中，芦比替定可上调I型IFN通路、促炎细胞因子、趋化因子和PD-L1。总之，芦比替定与阿替利珠单抗的组合具有良好的耐受性，没有意外的毒性，初步抗肿瘤活性显著。
IMforte研究：
是芦比替定联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗维持治疗ES-SCLC的3期研究。目前研究正在进行中，结果值得期待。
综上所述，芦比替定二线联合免疫治疗SCLC，显示出良好的临床疗效，为难治的SCLC全程管理提供了新的治疗选择。
点评专家：谢晓鸿教授
芦比替定联合免疫治疗的双重机制引人注目
芦比替定不仅直接攻击肿瘤细胞，更重要的是，它能够有效地改变肿瘤微环境。这种改变为免疫检查点抑制剂如PD-L1提供了更有利的条件，从而发挥更大的治疗效果。
ELCC和AACR大会公布的两项研究数据提供了有力证据
两项研究的数据表明，芦比替定能显著增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤疗效，并且通过调控肿瘤内部的炎症反应，减少了如MDSCs等免疫抑制细胞的浸润，这对于治疗SCLC来说，开辟了新的可能性。两项研究均来自纽约西奈山伊坎医学院肿瘤科学系，此次4月份的AACR上公布的数据较上3月份ELCC公布的数据结果更佳。
除此之外，较高的客观缓解率和快速起效也为临床带来了指导意义
由程颖教授牵头开展的芦比替定国内桥接试验结果表明，芦比替定治疗复发SCLC的ORR高达45%，与国际一致甚至更优的结果；同时在海南博鳌使用的经验来看，芦比替定起效迅速，一周期治疗就能观察到是否有效，为临床提供参考意义。
点评专家：周承志教授
为未来的临床研究设计提供了坚实的基础
芦比替定与PD-L1抑制剂的联合使用在动物模型中显示出了非常高效的抗肿瘤活性，为未来的临床研究设计提供了坚实的基础。针对SCLC这类治疗选择有限的肿瘤，寻找有效的新治疗组合显得尤其重要。同时，未来探索芦比替定与不同免疫检查点抑制剂之间的最佳组合模式，以及这种新型治疗策略在不同肿瘤类型和治疗线中的作用，也将是重要的研究方向。
真实世界数据证实了芦比替定优秀的临床疗效和可控的安全性
芦比替定在国内外的临床研究中均展现出突破性的疗效和可控的安全性；此外，在2022年芦比替定已作为临床急需药品落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构，并通过"指定患者药物使用计划"服务于中国患者。根据海南博鳌的治疗经验，同样看到了该药在真实世界中为SCLC二线治疗的患者带来了希望。
总体上，芦比替定联合免疫治疗的研究展示了其潜在的巨大价值，为治疗SCLC等难治性癌症提供了新的希望。随着更多研究和临床试验的推进，期待这种新型治疗策略能够为SCLC患者带来更有效的治疗选项。
1. Chakraborty S, et al. Lurbinectedin induces multimodal immune activation and augments the anti-tumor immune response in small-cell lung cancer. 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA). AACR: Abstract 6554.
2. Speakers: Triparna Sen. Lurbinectedin induces multimodal immune activation and augments the anti-tumor immune response in small cell lung cancer . (2024-03-14)[2024-03-19]. ELCC 2024. Abstract: 207P. ELCC 2024 - Conference Calendar - European Lung Cancer - Onsite and Online - Congress 2024 (ctimeetingtech.com)
3. Blanco AC, et al. Lurbinectedin (LUR) in combination with pembrolizumab (PBL) in relapsed small cell lung cancer (SCLC): The phase I/II LUPER study. 2023 ESMO. 1989MO.
4. Russo-Cabrera JS, et al. Sensitization to immunotherapy through manipulation of tumor transcription by lurbinectedin. 2023 ESMO. 1050P.
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