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【2024AACR 中国之声】PROTAC新药HP518在三阴性乳腺癌中的探索

2024年04月09日

编译：肿瘤资讯

来源：AACR官网

2024年4月5日至10日，第115届美国癌症研究协会（AACR）年会在美国隆重举行。在备受瞩目的“突破性研究：实验和分子治疗学2（Late-Breaking Research: Experimental and Molecular Therapeutics 2） ”专场中，我国海创药业主导的临床前研究成果引起了关注。该研究展示了HP518这一创新AR靶向PROTAC降解剂在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的潜在应用，为未来的癌症治疗开辟了新的视野。

屏幕截图 2024-04-08 191708.png

TNBC占所有乳腺癌的15%-20%，预后较差。化疗是TNBC患者的主要治疗手段，但临床效益有限。雄激素受体（AR）在约50%的TNBC肿瘤中表达，因此抗雄激素治疗可能是治疗AR+ TNBC的一个有希望的解决方案。然而，包括恩扎卢胺和比卡鲁胺在内的AR抑制剂，或雄激素生物合成抑制剂阿比特龙在临床试验中未能表现出令人满意的抗肿瘤活性。

研究者发现了HP518，一种 AR 靶向PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）降解剂，可诱导野生型 AR 和 AR 突变体的强效降解。HP518 目前正处于临床开发阶段，用于治疗mCRPC。在此，本文报告了 HP518 治疗AR + TNBC的临床前数据。

HP518 可稳健降解多个 TNBC 细胞系中的AR，半数最大降解浓度 (DC50) < 1 nM。HP518强烈抑制AR+ TNBC细胞生长，而AR抑制剂恩扎卢胺在雄激素存在或不存在的情况下对这些细胞没有显示出显著的抗增殖效果。与体外结果一致，HP518在 MDA-MB-453 细胞系来源的肿瘤异种移植 (CDX) 和患者来源的异种移植 (PDX) 小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，且呈剂量依赖性。PI3KCA 激活突变通常在AR + TNBC中表达。HP518 联合PI3Kα抑制剂阿培利司显示出协同抗肿瘤活性。从机制上讲，HP518（而非 AR 抑制剂恩扎卢胺）下调AR+ TNBC细胞中一组 DNA 复制相关基因的 mRNA 表达水平，表明 AR 在调节AR+ TNBC细胞生长中具有新的非配体依赖性作用。

因此，HP518具有满足AR+ TNBC治疗未满足临床需求的巨大潜力。本次会议展示了选定的临床前数据。不会披露 HP518 结构。

参考文献

J. Li, H. Yuan, K. Chen, et al. HP518, an oral AR-targeting PROTAC for the treatment of AR positive triple negative breast cancer with a novel mechanism of action. 2024 AACR abstract LB178/24.

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jina

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HP518具有满足AR+ TNBC治疗未满足临床需求的巨大潜力。