2024年第115届美国癌症研究协会（AACR）年会于美国东部时间2024年4月5~10日在美国隆重举行。【肿瘤资讯】特别整理了S. Mearns博士团队报告的一项基础研究。在最新的医学研究中，科学家们对AKT抑制剂Capivasertib在治疗雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌中的应用进行了深入探讨。
Capivasertib作为一种泛AKT抑制剂，已与氟维司群（Fulvestrant）联合使用，针对携带PI3KCA/AKT1/PTEN变异的乳腺癌患者展现出显著疗效。然而，随着靶向治疗的广泛应用，药物耐药性问题日益凸显。本研究旨在揭示AKT1突变型乳腺癌模型中对Capivasertib产生耐药性的机制，为未来的治疗策略提供科学依据。
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，而ER+/HER2-亚型占据了其中的大部分。
I3K/AKT/mTOR信号通路在乳腺癌的发生和发展中扮演着关键角色，特别是当AKT1基因发生突变时。Capivasertib作为靶向AKT的抑制剂，能够有效抑制AKT活性，从而阻断肿瘤生长。然而，随着治疗的进行，药物的耐药性限制了其临床应用的长期效果。因此，了解耐药机制并寻找克服策略是提高治疗效果的关键。
研究方法
研究团队建立了两个ER+ AKT1 E17K突变型乳腺癌患者的源性器官样体（PDOs），这些PDOs在体外对Capivasertib敏感。通过长期暴露于1µMCapivasertib的环境中，研究人员对PDOs在治疗的不同时间点（3天、4周和9周）进行了DNA和RNA测序。此外，通过CRISPR-Cas9技术，研究者还在CAMA1（ER+）细胞中引入AKT1 E17K突变，并在持续暴露于Capivasertib的环境中生成了耐药模型。通过siRNA激酶库筛选和磷酸蛋白组学分析，研究团队揭示了耐药机制。
研究结果
经过4至9周的Capivasertib治疗，PDO模型未发现获得遗传驱动事件或AKT拷贝数变化。然而，在9周治疗后，耐药器官样体显示出ERBB3（HER3）、EGFR3和LPAR5以及MAPK信号通路组分的表达增加。
在CAMA1衍生的耐药模型中，针对ERBB2、CDK4、PLK4和CHEK1、ESR1和LPAR5的siRNA调节了对Capivasertib的敏感性。
磷酸蛋白组学分析揭示了尽管持续抑制AKT，但在耐药模型中mTORC1信号通路的重新激活，伴随着PDK1和mTORC2的显著上调。与siRNA筛选结果一致，药物组合实验确定了氟维司群作为Capivasertib的协同剂，能够在耐药E17K模型中增强疗效。此外，耐药模型对mTOR抑制仍然敏感，mTOR抑制能够重新使细胞对Capivasertib敏感。
研究讨论
本研究结果表明，Capivasertib的耐药性是通过上调ER信号和重新布线通路信号来绕过AKT抑制，并重新激活mTORC1。针对这些机制的治疗策略可能延长Capivasertib的使用时间。未来的研究将集中在验证这些机制，并在其他AKT1突变型模型和PDOs中寻找重新敏感化的药物组合。这一发现不仅为克服乳腺癌治疗中的耐药性问题提供了新的视角，也为开发更有效的联合治疗策略奠定了基础。
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛
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