欧洲肺癌大会（ELCC）是肺癌领域最受关注的学术盛会之一，2024 ELCC大会日前已在捷克布拉格圆满落幕。近年来国内自主研发的创新药物发展迅速，多项中国学者牵头研究在各个学术舞台上大放光彩。继在2023 ESMO大会、2024 ESMO Virtual Plenary大会上重磅公布研究成果之后，RATIONALE-315研究再次登陆2024 ELCC大会，本次会议上公布的手术结果显示，替雷利珠单抗联合化疗强效缩瘤、有效减少手术创伤。【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院肺癌中心主任车国卫教授分享近年来外科治疗领域的发展以及RATIONALE-315研究结果对临床实践的启示和意义。
本期特邀专家——车国卫 教授
四川大学华西医院肺癌中心主任
教授 博士生导师
四川省学术与技术带头人
中华医学会胸心血管外科分会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学协作中心（CSCO）理事
中国康复医学会呼吸专委会常委
中国医师协会康复专委会呼吸专委会副主任委员
四川省肿瘤学会理事，肺癌专委会副主委
四川省康复医学会常务理事，加速康复外科专委会主委
成都康复医学会肺康复专委会主任委员
微创化为外科治疗带来革命性进步，精准化治疗为肺癌患者带来更多获益
Q1：作为胸外领域的权威专家，请您分享近年来外科技术的发展为肺癌患者的手术治疗带来了哪些影响或改变？
车国卫教授：首先，微创化是外科领域跨时代的进步，随着治疗技术和治疗理念的不断进步，肺癌外科的微创手术技术不断成熟，如电视辅助胸腔镜手术（VATS）和机器人辅助胸腔镜手术（RATS）可通过“小切口”达到符合标准的手术切除。微创手术为患者带来了更小的创伤、更快的恢复，也就是说给病人带来了生活质量的改善，也改变了生存。同时还有非常重要的一点是，对于需要后续治疗的肺癌患者，微创手术可缩短患者的治疗间隔，比如有些局晚期肺癌患者需要在手术后需要进一步接受放疗和化疗，微创手术让患者恢复的比较快，这样缩短了病人下一次治疗的时间间隔，这对一些病人具有非常大的意义。另外，微创化不仅使病人可以加速康复，也具有较高的社会效益，患者可尽早恢复工作，回归社会。因此，我们一般认为微创化是我们外科发展的里程碑事件，具有划时代的意义。
其次，则是外科治疗的精准化。外科手术的进步不仅仅体现在大家看到的切口变小，对于解剖层面也更精细。随着CT筛查技术的进步，越来越多的肺小结节被发现，带来肺癌疾病谱的深刻变化，肺癌外科因此变革了新的治疗理念，即从切口微创向缩小切除范围和保留器官功能进阶。既往患者一般认为手术治疗是破坏性的，而通过精准的微创手术，手术过程一般出血量不到10ml，出血量非常少会导致患者恢复特别快，同时节约成本和资源。我们医院有些手术上午做完，12个小时内患者就完成了所有出院前的准备工作，第二天病人就可以回家了，这都得益于微创化和精准化的发展和提高。
总体而言，微创改变了医生的治疗手段，改变了临床护理，也改变了患者对外科的看法。微创化和精准化是外科的发展方向，已在近30年来取得了巨大进步，产生了良好的经济效益和社会效益。未来将会朝着更加微创化、精准化的方向发展。
免疫治疗助力围术期治疗，RATIONALE-315研究显示卓越疗效和生存数据
Q2：近年来，多项III期研究的接连成功让免疫治疗在早期非小细胞肺癌患者的应用取得了显著突破，其中RATIONALE-315研究以亮眼的数据刷新了肺癌围术期免疫治疗的历史纪录，请您谈谈RATIONALE-315研究结果有哪些亮点及其临床意义？
车国卫教授：免疫治疗近年来的发展仅次于靶向治疗，也是肺癌治疗领域的巨大进步。处于早期发展阶段的新型疗法在晚期患者中显示出良好疗效后，被不断探索并前移，为更多患者带来了获益。在肿瘤治疗过程中，我们最担心的问题是肿瘤的复发与转移。解决复发与转移，单靠外科手术不能完成，外科意味着根治的可能性，但对于5年之内复发的患者单独外科解决不了远期生存的问题。外科手段结合免疫治疗等用于围手术期，可进一步提高患者的远期生存率。近年来，众多III期研究纷纷聚焦于这一方向，致力于系统地将免疫治疗应用于可切除NSCLC患者，最大化免疫治疗的疗效，其中以RATIONALE-315研究为代表的临床研究在该领域交出了亮眼的中国答卷。
RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共纳入453例患者，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性，研究已达到主要终点主要病理缓解率（MPR率）和无事件生存期（EFS）。
2023年ESMO大会报道了研究的病理缓解数据，结果显示替雷利珠单抗联合化疗将pCR率从同类研究的20%左右翻倍提升至41%，这是相当不容易的结果。在高水平研究中，增加1%都可能很困难，替雷利珠单抗联合化疗带来的pCR率的提升是质的飞跃。同时MPR率也高达56%，在现有的研究中，研究结果也是最好。替雷利珠单抗联合化疗给这一领域带来了全新的高度，成为一大亮点，通过为病人带来更好的手术效果，为肺癌患者带来更强的围术期治疗信心，有利于围术期治疗开展，有望实现更多手术治愈可能。2024年ESMO Virtual Plenary大会公布了生存数据，结果显示替雷利珠单抗联合化疗对比化疗显著改善EFS（HR=0.56），疾病进展/复发/死亡风险降低达44%，无论患者病理类型、疾病分期、PD-L1表达水平，EFS均全面获益。OS数据尚不成熟，但首次OS分析替雷利珠单抗联合化疗就已显示出良好的延长趋势（HR=0.62）。
总体而言，RATIONALE-315研究作为围术期全程免疫治疗的代表性研究，具有划时代的重要临床意义，为可切除II-III期NSCLC患者的围术期免疫治疗提供充分的循证医学证据支持。
再次亮相2024 ELCC，RATIONALE-315研究手术治疗结果再创历史佳绩
Q3：RATIONALE-315研究在2024 ELCC大会上重磅公布了手术相关结果，请您解读其研究结果为临床实践提供了哪些指导意义？
车国卫教授：对外科医生而言，围术期免疫治疗对手术有哪些积极的帮助，是否会影响手术难度等是临床广泛关注的问题，本次研究数据的公布充分回答了临床问题，将助力临床实践。
强效缩瘤，有效减少手术创伤：替雷利珠单抗联合化疗3-4周期新辅助方案的ORR高达71%，为同类研究数值最高，我们很欣喜的看到这个结果，原发灶的缩小对手术的正确解剖、减少手术创伤大有益处，而且对于患者心态也很有帮助，患者治疗后从影像学上看到了效果，肯定会信心倍增，也更加愿意接受我们进一步的治疗方案。同时替雷利珠单抗联合化疗没有增加局部粘连而降低微创手术率，而是将微创手术比例提升至60%，为同类研究最高，全肺切除率仅8.4%，为同类研究最低。降低了全肺切除率，为患者保留了更多肺功能，更有利于患者术后恢复及长期生存。
图1 RATIONALE-315研究手术治疗相关结果
图2 不同III期临床研究的手术治疗方式（非头对头研究，数据仅供参考）
安全可耐受，有效保障手术开展：替雷利珠单抗联合化疗新辅助方案手术率为84.1%，为同类研究最高；因疾病进展或不良反应取消手术的比例仅为5.4%，为同类研究最低，最大化患者接受根治性手术的机会，且安全可耐受，手术延迟发生率低（仅16.3%，其中71%患者手术延迟≤2周），不延长患者住院天数，未增加患者术后并发症发生风险。
图3 不同III期临床研究取消手术比例（非头对头研究，数据仅供参考）
总体而言，替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗可减少手术创伤，保障手术开展，提高手术切除率，作为我们外科医生的最佳手术拍档，为患者创造更多手术治愈的可能，为临床实践增加更多信心。令人期待的是，替雷利珠单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者的新辅助+辅助治疗适应症的上市申请已获NMPA受理，期待适应症早日获批，惠及中国患者。
未来可期，期待更多力量、更多科研成果助力中国肺癌诊疗
Q4：靶向治疗、免疫治疗已改变晚期NSCLC患者治疗格局；包括RATIONALE-315研究在内的多项围术期免疫治疗III临床研究再次改变了NSCLC围术期的临床实践。展望未来，您认为在NSCLC领域有哪些机遇和挑战？
车国卫教授：经过20多年来的发展，靶向治疗和免疫治疗改变了晚期NSCLC的治疗格局，随着转化研究、临床研究的不断探索，两类疗法的临床应用也随之前移。目前来看，靶向治疗和免疫治疗在早期可切除NSCLC围手术期的疗效也得到了肯定和认可。但是我们仍面临诸多的挑战，从肺癌的整体治疗看，晚期患者的5年生存率远不如美国，最大的原因不在于治疗方案，而在于我国很多晚期肺癌患者可能主动就放弃了治疗。因此未来我们需要第一，提升我国基层医生的诊疗水平，提高基层医院的医疗水平，使更多患者能够得到治疗；第二，需要开展更多的临床研究，例如在肺癌全程治疗过程中，免疫治疗的使用周期数、维持治疗周期数、治疗时长等问题需要进一步探索。第三，多学科诊治是重要方向，近年来我国多学科诊治的发展较快，这为患者带来了更多益处，例如缩短了就诊时间、降低了医疗费用，但与国外相比仍有差异，例如在英国，医生患者都会为每位患者进行多学科诊疗，要求给予患者更精准的方案，这值得借鉴。国内可以融动包括外科、内科、中医科、康复科、放疗科、病理科、影像科等科室在内的临床医生，大家协同合作为患者提供可行、更精准、更有利的治疗方案。
我们最终目标是提高患者的远期生存、改善患者的生活质量，期望中国在临床科研、临床诊断等方面的不断进步，可以为患者带来持续不断的更大获益。
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