结直肠癌肝转移转化治疗的优化是当前研究的热点之一。随着转化理念的不断发展和循证医学证据的逐步积累，转化治疗的重心从传统技术层面的可手术切除进步为技术和生物学层面可局部治疗的多学科治疗模式。本期【爱肠学院】特别邀请到中山大学附属第六医院邓艳红教授，对于结直肠癌肝转移的转化精准之路进行系统梳理和分享。
专家简历
中山大学医学院肿瘤教研室主任
中山大学附属第六医院院长助理，高质量发展办公室主任，肿瘤科主任，国家药物临床试验机构主任，消化系统疾病学部主任
留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，OPTICAL研究获2022年ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文100余篇，其中第一作者或通信作者70余篇。主持多项国家重点研发计划（课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家级高层次人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖，2023年广东省先进女职工，2023年广东省五一劳动奖章获得者等。
主要学术任职：
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤支持与营养治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委
中国医师协会结直肠专业委员会青年委员会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会副主委
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委
理念先行，结直肠癌肝转移MDT治疗模式聚力新生
邓艳红教授：结直肠癌肝转移（CRLM）一直备受关注，是多学科综合（MDT）治疗模式最早涉及的领域之一，同时也是实体瘤MDT诊疗的起源[1-3]。结直肠癌一旦发生肝转移，既往的认知就是晚期、是不可治愈，通常只采用系统性药物进行姑息治疗延长生存期[4-5]。随着治疗理念的改进、MDT的开展、循证医学证据的积累以及药物治疗的加强，越来越多的研究数据显示，通过药物治疗先行，并结合手术切除、消融治疗、立体定向放射治疗（SBRT）等局部治疗手段，接近30%的CRLM患者有望获得长期生存达到完全治愈[6]。从而进一步促进了MDT在结直肠癌肝转移领域的积极应用和不断发展。
因此，针对于结直肠癌肝转移领域的综合治疗研究至关重要。这不仅对于肝转移患者本身的获益具有重要意义，同时还有望将这种综合治疗模式推论至其他仅有肺转移、骨转移、脑转移等寡转移灶的患者，为其他转移性的患者带来治愈的可能性。
强强联手，三药化疗联合方案的转化治疗策略优化
邓艳红教授：正如前述所提，结直肠癌肝转移是MDT的典范，而转化治疗是其中的重要环节，多项研究也均围绕其开展。所谓转化治疗，以肝转移为例，是指初始外科评估残余肝脏体积可能小于50%，既往被认为不可手术切除；但如果残余肝脏体积未超过70%，可能处于潜在可手术切除范围之内，通过药物治疗后，肿瘤缩小切除肝脏的范围也缩小，从而达到可手术切除[7-8]。因此，对于该类患者，最大限度地肿瘤缩小就是最重要的。
三药化疗FOLFOXIRI（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）是目前结直肠癌化疗领域能够最大程度实现肿瘤退缩的治疗方案，其客观缓解率（ORR）可达到60%~70%[9-10]，被认为是最适合进行转化治疗的化疗方案。在此基础上联合靶向药物，ORR有望进一步提高至80%~90%以上[11-12]。一系列研究证实了三药化疗联合贝伐珠单抗的可行性，针对于联合抗EGFR单抗在RAS野生型患者中的应用也进行了诸多探索。最早对三药化疗联合抗EGFR单抗进行探索的Ⅱ期VOLFI研究中，对于5-FU和奥沙利铂的用药剂量均进行了减量，ORR仍然达到了88%[13]。来自日本的DEEPER研究则证实，在RAS/BRAF野生型患者中，原发灶位于左半结肠的患者使用mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗相较于联合贝伐珠单抗可以获得更好的肿瘤退缩深度（DpR）[14]。由此可见，在三药化疗的基础上联合靶向药物可以获得更好的DpR，已成定论。
而我们中心牵头的FOCULM研究则填补了在中国人群中使用三药化疗联合西妥昔单抗的数据空白。研究进一步证实了西妥昔单抗在RAS/BRAF野生型结直肠癌肝转移患者中的重要性。在三药化疗基础上联合西妥昔单抗的ORR可高达95.5%，而未使用西妥昔单抗的患者有效率仅为76.5%，有效率提升了约20%[10]。基于考虑到中国人群特征以及三种化疗药物不同的药代动力学，在FOCULM研究中对5-FU和伊立替康的用药剂量进行了较大范围的下调，不良反应更可控，同时也获得了迄今报道最高的ORR。
中山大学肿瘤防治中心李宇红教授团队发起的TRICE研究头对头比较了西妥昔单抗联合三药化疗与两药化疗的疗效。结果显示，两药化疗联合西妥昔单抗同样能够获得非常高的ORR，三药化疗组和两药化疗组分别为84.7%和79.7%，但是三药化疗组的DpR显著更深（59.6% vs 55.0%）[15]。遗憾的是，该研究中三药化疗组的DpR并没有转化为更高的R0切除率（54.2% vs 52.7%），这可能也是导致两组间无进展生存期（PFS）无显著性差异的原因之一。因为若肿瘤退缩深度更深，可能PFS会更长。所以，还需要更长随访时间等待TRICE研究OS结果的成熟。而在FOCULM研究中，相较于单纯三药化疗，三药化疗联合西妥昔单抗可以实现更高的ORR（95.5% vs 76.5%）、DpR（56.1% vs 44.0%）以及更好的PFS（15.5m vs 14.2m）和总生存期（OS）（NR vs 33.2m）[10]。另外，在CAIRO5研究中观察到，左半RAS/BRAF双野生型初始不可切除的患者使用两药化疗联合帕尼单抗相较于联合贝伐珠单抗在PFS和OS方面未有显著性差异。然而，经过局部治疗的患者相较于未经过局部治疗患者的OS更好[16]。因此，对于这部分患者如何更好实现转化达到R0切除，值得重点关注。
总体而言，结直肠癌肝转移的MDT治疗模式非常重要，尤其不同中心对于判断是否可切除的标准可能有所不同。个人认为DpR对于转化治疗尤为关键，期待三药化疗联合西妥昔单抗达成的DpR能够为更多患者带来手术切除的可能性。
分层施治，三药化疗联合方案精准化之路任重道远
邓艳红教授：对于三药化疗的联合治疗，其中联合贝伐珠单抗在RAS/BRAF突变型转移性结直肠癌患者中的临床应用已经较为广泛[17-18]。未来实际临床中遇到的决策障碍可能相对较少，在体能状态较好、年龄相对年轻的患者群体中均可考虑使用。由我牵头制定的《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识》，就如何进行药物剂量的减量、治疗方案以及不良反应的管理等方面均进行了详细阐述[19]。因此，和贝伐珠单抗的联合使用，个人认为对三药化疗药物的剂量进行管理即可。
目前，三药化疗联合西妥昔单抗的治疗人群选择存在不同声音。哪部分患者使用两药化疗方案即可，哪部分患者可以进行三药化疗强化治疗，需要做进一步分层。比如，在治疗初始阶段即开始使用生物标志物进行指导，或是通过肿瘤数目、肿瘤大小等临床参数进行细化。
此外，三药联合靶向治疗后仍有一部分患者会出现耐药。有报道显示，在使用三药化疗联合西妥昔单抗的患者中约有5%会出现疾病进展，而这个发生率在联合贝伐珠单抗中的比例更高。因此，未来对于出现耐药患者的人群特征、发生机制、生物标志物等更多分析还需要做进一步探索。
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[18] 《2023NCCN结直肠癌指南》.
[19] 中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会. 结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识[J]. 中华胃肠外科杂志,2021,24(6):473-479.
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