胆系恶性肿瘤（包括肝内胆管细胞癌、胆道癌、胆囊癌）起病隐匿，侵袭性强，传统化疗疗效差，预后极差，随着慢性乙型肝炎疫苗在国内的应用，肝细胞癌发病率较前逐年下降，而胆系恶性肿瘤的占比逐年上升，严重威胁患者生命。传统化疗的疗效有效率不足20%，TOPAZ-1研究作为全球首个也是唯一获得三阳结果(OS、PFS、ORR)的III期研究开启了化疗联合免疫一线治疗胆系恶性肿瘤的新篇章，化疗联合度伐利尤单抗快速起效，使得胆系肿瘤有效率从18.7%提高到26.7%，同时实现全面获益，显著延长了患者的无进展生存与总生存[1]。但是，对于局部晚期无法手术或手术后局部区域复发的患者而言，局部有效率仍有待进一步提高。中国医学科学院肿瘤医院陈波教授团队经过深入研究，探索了放疗联合靶向/化疗+免疫检查点抑制剂提高有效率的可能性。
《例例非凡》——肝胆肿瘤临床病例解析，将从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由中国医学科学院肿瘤医院陈波教授团队分享了1例胆系恶性肿瘤治疗病例：患者男性，48岁，初步诊断为肝门区占位（考虑胆管细胞癌）。患者接受胆囊根治性切除术，术后病理肉眼示肿瘤距胆囊切缘0.3cm ，同时紧临肝切缘，镜下示（肝4b段+5段+胆囊）分化差的癌，伴大片坏死。结合形态及免疫表型，符合肝低分化胆管细胞癌。肿瘤最大径4.2cm，可见微血管侵犯（MVI分级：M2）及神经侵犯。肿瘤累及肝被膜外脂肪组织，左右肝管汇合部纤维组织中见癌累及，淋巴结未见转移癌（0/7）。术后给予XELOX方案化疗3周期，化疗结束时复查MRI发现局部瘤床复发。经多学科诊疗（MDT）团队讨论，患者化疗期间复发，化疗效果差，局部高危因素多，应考虑局部有效率更高的放射治疗，制定放疗同期联合度伐利尤单抗+仑伐替尼后根据疗效决定是否靶免维持的治疗方案。联合靶向+放疗的综合方案。经过放疗联合度伐利尤单抗+仑伐替尼治疗后1个月，根据mRECIST标准评估疗效显示肝门区复发病灶基本完全消退，达到完全缓解（CR）状态，并且在接下来的3个月、6个月、1年、1年3月内，疗效仍然维持在CR状态，目前患者仍处于无瘤生存状态。
病例介绍
北京大学医学部 八年制博士
中国医学科学院肿瘤医院放疗科 主治医师
以第一作者发表SCI、中文论著数篇，主持院级课题1项
基本情况
患者，男性，48岁。
主诉：右上腹间断性疼痛1月。
现病史：患者1月前无明显诱因出现右上腹间断性疼痛，呈钝痛，无放射痛，无发热、腹胀、腹泻等，就诊于当地医院，行CT检查示肝门部占位。后就诊于我院，2022-1-19 CA19-9 12.85U/ml，AFP 2.62ng/ml，上腹部增强MR示肝门区肿物，大小约3.2*2.8cm，与右肝管根部、胆囊颈部分界不清，肿物周围实质可见异常信号，倾向胆管源性恶性肿瘤，侵犯周围肝实质可能大。全身PET-CT未见明确区域淋巴结及远处转移。为行进一步诊治收入院，自发病以来，患者精神可，睡眠可，食欲欠佳，大小便如常，体重无明显变化。
既往史：高血压病史20年，血压最高160/110mmHg，口服硝苯地平片治疗，平素血压控制在120~130/80~90mmHg。否认冠心病、糖尿病等慢性病史，否认乙肝、结核等传染病史，否认药物、食物过敏史，否认外伤、手术及输血史。
个人史：吸烟20年，平均10支/天，否认饮酒史。
家族史：否认恶性肿瘤家族史、无其他家族性遗传性疾病史。
辅助检查
2022-1-19血常规、肝功能：血常规正常，ALT 80.4U/L，AST、TBIL、DBIL、IBIL均正常。
肿瘤标志物：CA19-9 12.85U/ml，AFP 2.62ng/ml。
病毒指标：乙肝表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体、核心抗体、丙肝抗体均为阴性。
肝脏超声：肝门部一低回声肿物，约2.9*2.3cm，形态欠规则，边界清。肝内胆管扩张。
上腹部增强MR：肝门区肿物，大小约3.2*2.8cm，T1WI低信号，T2WI稍高信号，DWI高信号，增强扫描环形强化。与右肝管根部、胆囊颈部分界不清，肿物周围实质可见异常信号，倾向胆管源性恶性肿瘤，侵犯周围肝实质可能大（图1）。
图1 上腹部增强MR
PET-CT：肝门区肿物，伴代谢增高，SUVmax 12.7，与胆囊颈部、肝脏左内叶分界不清，局部贴邻胃窦幽门部胃壁，倾向胆管源性恶性肿瘤可能性大（图2）。
图2 PET-CT
初步诊断
1.肝门区占位（胆管细胞癌可能性大） 2.高血压病3级（极高危）
治疗经过
➤ 2022-2-21 胆囊根治性切除术
手术探查所见：胆囊颈部实性肿物，约3*4cm，质硬，界欠清，侵犯局部肝组织，累及肝门，与肝总管及左右肝管汇合部胆管壁粘连，可以解离，压迫肝门部胆管致右侧肝管肝内段略为扩张，肝外胆管未探及明确肿物。术中切取与肝门部胆管壁粘连的肿块组织做冰冻切片，病理检查考虑为分化差的恶性肿瘤。
主要措施：清除肝总动脉旁、胰十二指肠后及肝十二指肠韧带内脂肪淋巴结，IVb段、V段连同胆囊一并切除，完整切除肿瘤，肝门部瘤床区用数枚钛夹标记。
术后病理：
肉眼：于肝组织胆囊窝处见一肿物，距胆囊切缘0.3cm，紧邻肝切缘。
镜下：（肝4b段+5段+胆囊）分化差的癌，伴大片坏死。结合形态及免疫表型，符合肝低分化胆管细胞癌。肿瘤最大径4.2cm，可见微血管侵犯（MV分级：M2）及神经侵犯。肿瘤累及肝被膜外脂肪组织，未累及胆囊及肝胃韧带。左右肝管汇合部纤维组织中见挤压的异型细胞浸润，结合免疫组化结果：CK18（2+），CK19（1+），CK7（2+），考虑癌累及。胆囊管切缘及肝切缘均未见癌。淋巴结未见转移癌（0/7）：肝总动脉旁脂肪淋巴结0/2、幽门上区淋巴结0/2、胰十二指肠后淋巴结0/1、肝固有动脉旁淋巴结0/1、门静脉旁淋巴结0/1。免疫组化结果：AFP（-）、CA19.9（-）、CD34（血管+）、CK18（2+）、CK19（1+）、CK7（2+）、GPC3（-）、Hepatocyte(-)、Ki-67(+80%)、CK18（2+）、CK19（1+）、CK7（2+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、HER2（0）。pTNM分期：pT2N0。
➤ 2022-4-24复查未见肿瘤复发征象。2022-4-29至2022-6-14行XELOX方案化疗3周期。
➤ 2022-7-2复查上腹部增强MR示肝门区左右肝管分叉处略偏右侧可见一结节影，约2.8*2.5cm，T2WI呈中高信号，DWI高信号，增强扫描呈不均匀强化，考虑肿瘤复发（图3）。2022-7-12 PET-CT示术区下缘、门静脉前方软组织密度肿物，考虑瘤床复发可能。MDT讨论：患者术后近切缘，MVI M2，术后化疗后2周局部复发，化疗效果不佳。对于胆管癌术后患者，有证据显示化疗联合免疫可改善生存，而靶向联合免疫证据不明确，对于该患者，放疗可有效控制局部进展，系统治疗上化疗效果不佳，与内科讨论后，建议放疗联合靶免治疗，在控制局部病灶的同时，降低远处转移风险，改善患者生存。
图3 2022-7-2上腹部增强MR
➤ 靶区勾画：
GTV（红色）：影像学可见肝门区复发肿物；GTVtb：结合术中标记、术前术后影像，主要包括患者肝门区肿瘤术后瘤床区，并包括切缘肝实质0.5cm；GTVtb boost（紫色）：GTVtb术前肿瘤完全贴邻的部分门脉左右分支；CTV：GTV+GTVtb外扩0.5cm，同时包括上至贲门下，下至肾静脉水平下缘的胃左区、肝门区、门腔静脉间、腹膜后淋巴引流区。PTV（绿色）：CTV+0.5cm（前后左右上下）（图4)。
图4 靶区勾画范围
处方剂量：GTV 60Gy/2.4Gy/25f，GTVtb boost 55Gy/2.2Gy/25f， PTV 45Gy/1.8Gy/25f。
➤ 计划评估
靶区实际受量：GTV 57.6Gy/2.4Gy/24f，GTVtb boost 52.5Gy/2.2Gy/24f，PTV 43.2Gy/1.8Gy/24f。剂量分布图见图5。
图5 放疗剂量分布图
正常组织受量：脊髓PRV Dmax=34.98Gy；食管Dmax=19.3Gy；胃 Dmax=56.6Gy，V50=1.3ml；十二指肠 Dmax=48.5Gy；小肠 Dmax=44.0Gy；结肠 Dmax=54.7Gy，V52=0.37ml；肝-GTVtb Dmean=23.4Gy，；左肾 V20=0.1%；右肾 V20=3.7%。
➤ 治疗实施
放疗同步度伐利尤单抗1500mg q3w+仑伐替尼8mg qd，放疗后度伐利尤单抗、仑伐替尼维持治疗。
➤ 疗效评价
放疗后1个月(图6) ：肝门区复发病灶强化基本完全消退，根据mRECIST标准，疗效评价CR。
图6 放疗前和放疗后1个月影像
放疗后3个月、6个月、1年、1年3个月（2024年1月）(图7)：根据mRECIST，疗效评价维持CR。
图7 放疗后3个月、6个月、1年、1年3个月影像
➤ 不良反应与药物剂量调整
患者口服仑伐替尼2个月后，出现手足综合征3级，将仑伐替尼减量为8mg口服6天停1天。后患者因腹痛较重（考虑胃粘膜损伤），将仑伐替尼减量为4mg qd，度伐利尤单抗维持中。
病例点评
主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院 放疗科
擅长肝癌，胆管癌，胰腺癌，淋巴瘤，乳腺癌，直肠癌，胃癌，前列腺癌等腹部肿瘤的诊治与放疗，尤其对肝胆胰肿瘤有深入研究和大量的临床经验。主持国家重点研发课题及多项省部级课题，在国际上首创肝胆胰肿瘤多项放疗技术和综合治疗策略，显著提高放疗在肝胆胰恶性肿瘤中的应用效果。
《中华放射肿瘤学杂志》《中华肿瘤防治杂志》《肝癌电子杂志》编委
北京癌症防治学会原发性肝癌放射治疗专业委员会，副主任委员
北京肿瘤防治研究会放疗专委会，常委
中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会，常委
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会，常员
中国研究型医院学会肿瘤放射生物与多模态诊疗专业委员会，委员
中国医师协会肝癌专业委员会精准放射治疗专业委员会，委员
手术及术后高危因素
手术在胆系恶性肿瘤的治疗中扮演着至关重要的角色，但胆系肿瘤除了远处转移风险之外，尚存在两大特点，一是易局部浸润或沿胆道浸润，切缘容易不够，易局部复发；二是易出现区域淋巴结转移，按文献数据淋巴结转移率可高达30%~50%。在复发模式的回顾性分析中，瘤床局部复发的占比为40%，区域淋巴结35%，远处转移40%。本例中，患者在肝胆外科成功接受了胆囊根治性切除术，术后病理肉眼示肿瘤距胆囊切缘0.3cm ，紧临肝切缘，镜下示（肝4b段+5段+胆囊）分化差的癌，伴大片坏死。结合形态及免疫表型，符合肝低分化胆管细胞癌。肿瘤最大径4.2cm，可见微血管侵犯（MVI分级：M2）及神经侵犯。肿瘤累及肝被膜外脂肪组织，左右肝管汇合部纤维组织中见癌累及，淋巴结未见转移癌（0/7）。淋巴结清扫范围为5、8、12、13组。就该病例而言，局部复发高危因素非常多，包括（1）肿瘤距胆囊切缘0.3cm ，紧临肝切缘；（2）肿瘤累及肝被膜外脂肪组织，左右肝管汇合部纤维组织中见癌累及；（3）微血管侵犯（MVI分级：M2）。这里对微血管侵犯，通常被仅认为是远转高危因素，其实微血管侵犯首先是局部高危因素，潜在增加了手术切缘更加不足的情况，其次才是远转高危因素。
术后辅助治疗的选择
目前对于胆系肿瘤的术后辅助化疗仅有两个三期随机对照试验证实了术后卡培他滨单药或者替吉奥单药能够患者生存受益，二期研究的结果显示术后双药并未较术后卡培他滨有优势。国际大型数据库、II期前瞻研究和中国医学科学院肿瘤医院陈波教授团队的回顾性研究显示术后同步化放疗对于胆系肿瘤尤其是局部窄切缘，非R0切除、≥T2b或淋巴结有转移的患者可显著提高局部控制和总生存率。结合上述现状，中国医学科学院肿瘤医院陈波教授提出，考虑术后仅单药化疗证据最充分，放疗同时可行卡培他滨或者替吉奥的同步治疗，并未延后全身治疗的给予，同时还增强的局部区域治疗的效率，因此胆系肿瘤术后有局部区域高危患者，首选术后同步化放疗。就本例患者而言，由于考虑到局部复发因素非常多，化疗给予较单药更强的XELOX方案，化疗结束时复查即出现复发，而同时结合后续放疗对已经复发的病灶的良好控制，可以预估术后若行辅助同步化放疗，可显著降低该患者的复发率。
放疗同步靶免治疗根治性治疗复发病灶
胆系恶性腺癌相较于肝细胞癌而言放疗敏感性低，病毒相关的肝细胞癌属于放疗高度敏感，而胆系恶性腺癌则为中度敏感肿瘤，通过放疗与靶向及免疫的联合可以进一步提高缩合治疗敏感度。本病例而言，由于既往化疗中进展，考虑化疗不敏感，通过MDT讨论，试行了仑伐替尼，同时加用了通过TOPAZ-1证实了可显著提高胆系肿瘤化疗的度伐利尤单抗，取得了较佳的肿瘤控制。此外，对于胆系肿瘤的放疗，中国医学科学院肿瘤医院陈波教授指出，对于淋巴结转移率达30%~50%的疾病放疗应该有预防概念，目标应该朝着全面控制的方向努力，故而给予瘤床+淋巴引流区照射，同时考虑到二者的危险分层给予分梯度给量。陈波教授团队已经探讨了胆系恶性肿瘤淋巴结引流区的复发特征，并在国际期刊上发表了该成果（如图8），依据淋巴结引流区复发规律制定的治疗计划才能更加精准地控制肿瘤。
图8 胆系恶性肿瘤局部区域失败模式图谱
总体而言，本病例给我们带了诸多思考，放疗对于局部区域的效率显著高于其它手段，如何更好地应用放疗与化疗、与靶向、与免疫的联合，将是提高局部区域晚期胆系恶性肿瘤的未来方向。
[1] Do-Youn Oh, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI, Abstract #378.
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