结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于晚期结直肠癌（mCRC）治疗的新型口服化疗药物，在mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀曹鹏教授、朱海生教授、杨华清教授、黄蓓教授、张明教授与秦曦教授，分享从TAS-102的治疗中获益的mCRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
TAS-102+贝伐珠单抗四线治疗mCRC获益显著，PFS达9月
病例汇报：曹鹏教授 四川大学华西医院
病例点评：
朱海生教授 玉林市第一人民医院
杨华清教授 广元市中心医院
四川大学华西医院 结直肠肿瘤中心主治医师
北京癌症防治学会胃癌专业委员会青委委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，37岁。
主诉：体检肠镜发现乙状结肠癌3+年。
病史：3+年前患者体检行肠镜提示：距肛18-20 cm见一溃疡性新生物，累及1/2管周，内镜尚能通过，无大便习惯改变、便血、腹泻等，体重无明显变化。
病理：高级别上皮内瘤变伴黏膜内癌形成。
查体：PS评分0，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，胸腹查体阴性，直肠指检进指6cm未触及肿块，指套退出无血染。
既往史：无特殊。
临床诊断：乙状结肠腺癌（pT3pN2AM1）。
2. 治疗经过
2019-05：外院腹腔镜乙状结肠癌根治术。
术后病理：肿瘤体积：2.5 cm×1.8 cm×0.7 cm；大体分型：溃疡型；肿瘤部位:乙状结肠。
组织类型：腺癌；分化程度：G3；肿瘤侵及浆膜下pT3。脉管内癌栓：有；神经受侵：无；肠壁外脉管受侵犯：无；肿瘤侵出肌层距离约4 mm；无远近切缘受侵。
阳性淋巴结数：6/19枚。N分期：pN2a：4～6。注：送检“淋巴结”（5/18枚）及肠周淋巴结（1/1枚）查见癌转移。
癌周黏膜有无异常：无；切除完整性：R0，完整切除。
病理分期：pT3pN2a。免疫组化：MSS；Ki67阳性率约（40）％。CDX2（+）、CK20（+）。
一线治疗：
2019-07 CT发现新发肝右后叶上段转移，给予3周期XELOX方案后复查。
2019-09 行腹腔镜下右肝肿瘤切除+右肝静脉修补术。结合组织学形态，免疫表型与临床病史，支持为肠腺癌肝转移。MSI相关标记：MSS、MIB-1阳性率约70%。
2019-10 行4周期XELOX方案辅助化疗2月余。
2020-03 再发肝转移，MRI：肝右前叶下段转移。
二线治疗：
基因检测：KRAS突变、NRAS、BRAF野生型。
2020-03至2020-07 行5周期FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗。
2020-07 行超声引导下经皮肝肿瘤射频消融术，术后PET/CT未见确切复发转移。
2020-08至2021-01 术后继续行第6-12周期FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗。
2021-03 PET/CT：双侧卵巢、盆腹膜、肝左外叶、左肺及胸腹部淋巴结病变均系肿瘤转移。
三线治疗：
2021-04院外行肝、卵巢、腹膜转移灶姑息切除，雷替曲塞+贝伐珠单抗+奥沙利铂化疗，因过敏暂停，使用雷替曲塞+贝伐珠单抗。
2021-05仅有我院平扫CT，换用呋喹替尼联合免疫治疗。
后线治疗：
2022-5 CT肝转移灶进展，予以TAS-102（55 mg Bid d1-5，q2w）联合贝伐珠单抗靶向治疗，四线治疗达PR，可以耐受。
图 1 治疗4月后复查
图 2 血红蛋白变化情况
图 3 血小板变化情况
图 4 白细胞、中性粒细胞变化情况
图 5 肿瘤标志物变化情况
2023年2月 肝转移灶进展。后续参加临床试验。
3. 病例小结
该患者为37岁中年女性，诊断为乙状结肠腺癌（pT3pN2AM1）。患者乙状结肠癌根治术后快速出现肝转移，给予XELOX+肝转移手术，无进展生存期（PFS）8月。再发肝转移，二线给予FOLFIRI+贝伐珠单抗+肝脏消融术，PFS 12月。双侧卵巢、盆腹膜、肝左外叶、左肺及胸腹部淋巴结转移，行腹膜减瘤+雷替曲塞方案/呋喹替尼+免疫治疗，三线PFS 12月。肝转移再发，四线给予TAS-102+贝伐珠单抗，PFS 9月。OS接近5年。
主任医师，玉林市第一人民医院肿瘤科负责人
玉林名医
广西医师协会放疗分会副主任委员
广西高层次医学人才青年骨干
第一作者或者通讯作者发表SCI论文2篇
参与国家自然基金1项
广元市中心医院肿瘤科副主任，主任医师
四川省抗癌协会第二届鼻咽癌专业委员会常务委员
四川省肿瘤学会口腔、头颈专业委员会第一届常务委员
四川省抗癌协会第二届肿瘤营养与防治专业委员会委员
四川省抗癌协会第一届肿瘤疼痛学专业委员会委员
四川省预防医学会（肿瘤营养与防治）分会第一届委员会委员
四川省国际医学交流会促进会肿瘤学多学科治疗（MDT）专业委员会
抗肿瘤免疫治疗不良反应管理学术协助组副组长
成都高新医学会肿瘤学专委会委员
四川省西部精神医学协会胸部肿瘤多学科综合治疗青年医师专委会委员
四川省女医师协会两癌筛查专委会委员
四川省医师协会第一届药物临床试验研究者分会委员
广元市肿瘤质量控制中心主任
广元市肿瘤放疗质量控制中心主任
朱海生教授：本例患者手术、多线的药物治疗以及基因检测等方面做到了系统性治疗，治疗思路规范。TAS-102+贝伐珠单抗常见不良反应为骨髓抑制，应用两周治疗方案极好地减轻了不良反应。患者最终死因为肝脏、骨等多发转移，治疗过程中可以定期行MRI，更全面监测转移灶。
杨华清教授：患者OS达到5年是一例较为成功的晚期结肠癌治疗病例。回溯此病例为晚期结肠癌肝转移患者，初期可考虑结肠癌+肝脏手术或者分期肝脏手术。对于局部晚期患者，新辅助治疗减瘤后再行手术也是一种可选择的方式。患者肿瘤分期T3pN2AM1，术后行放疗可能有利于预后。患者四线应用TAS-102+贝伐珠单抗，对药物的耐受程度可，在前线治疗效果都欠佳的情况下，仍取得9个月的PFS，疗效较好。
病例二：
TAS-102联合贝伐珠单抗三线治疗mCRC高效安全
病例汇报：黄蓓教授 广西壮族自治区南溪山医院
病例点评：
张明教授 四川省人民医院
秦曦教授 桂林医学院附属医院
毕业于广西医科大学、研究生学历
主要从事宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及妊娠滋养细胞肿瘤等妇科恶性肿瘤的临床诊治，对妇科恶性肿瘤的化疗、免疫治疗及分子靶向治疗等有一定的治疗经验。
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，71岁。
主诉：反复右下腹疼痛2年加重1月。
既往史：高血压病史40余年，双侧腹股沟疝修补术史，余无特殊。
个人史：无特殊。
辅助检查：腹部CT：升结肠中段肠壁不均匀增厚并不全性肠梗阻，考虑肿瘤性病变（结肠癌？）可能性大，提示累及周围脂肪间隙。 回盲部多发淋巴结，部分肿大。胃底部结节影（平滑肌瘤？息肉？）。
肠镜活检病理：（升结肠）：腺癌。
胃镜：胃底隆起性病变（间质瘤？）伴溃疡、出血。
初步诊断:
1. 右半结肠中分化腺癌并肠系膜淋巴结转移（pT3N1M0 ⅢB期）
2. 胃间质瘤切除术后（低危）
2. 治疗经过
2019-06 行腹腔镜辅助右半结肠癌扩大根治术+胃底肿物切除+肠粘连松解+盆腔粘连松解+右侧输尿管松解术+右肾周脂肪囊松解+胰腺修补术。
术后病理：一、（右半结肠）：肠高至中分化腺癌，部分为黏液腺癌，环形溃疡型肿物，浸透肌层，至浆膜层外。二、（肠系膜淋巴结）：1、淋巴结转移性腺癌×1/1；2、慢性淋巴结炎×0/1；3、腺癌结节。三、（胃肿物）：间质瘤，危险度分级：低级，位于胃黏膜下及肌组织内。
2019-07 行6周期奥沙利铂+雷替曲塞化疗6个月，每3月复查未见肿瘤复发。
一线治疗：
2021-11 复查肺转移瘤、肝转移瘤；CA19-9：98.93 U/ml ，CEA 18.79 ng/ml ↑；胃镜、肠镜术后改变。
基因检测：KRAS 突变型，NRAS 野生型，BRAF 野生型，TMB-M (4.02)，MSI： MSS (5.69%)。
2021-11至2022-04共行6周期贝伐珠单抗+FOLFOX6方案化疗。1-3周期化疗后有口腔溃疡，血小板减少，予白介素-11升血小板处理后好转。2月评价疗效SD。
二线治疗：
2022-05 肺转移、肝转移进展，CA19-9 124.30 U/ml，CEA 16.94 ng/ml，肿瘤相关抗原72-4 15.93 U/ml，疗效评价为PD。
予贝伐珠单抗+FOLFIRI方案化疗3周期。第1周期出现发热、乏力、中性粒细胞减少，予升白、抗感染治疗好转。第3周期出现严重腹泻，伴有乏力、纳差，患者年纪大，无法继续耐受静脉化疗。评价疗效SD。
三线治疗：
2022-08至2023-02 行贝伐珠单抗+TAS-102（50 mg bid d1-5、d8-12 Q4W 口服）维持治疗。第1周出现中性粒细胞降低，伴乏力。予升白细胞治疗后。第2周调整剂量TAS-102（40 mg bid d1-5、d8-12 Q4W），疗效评价SD至今。
3. 病例小结
该患者为老年男性，诊断为右半结肠中分化腺癌并肠系膜淋巴结转移（pT3N1M0 ⅢB期）。患者在结肠癌根治术后辅助化疗，无病生存期（DFS）29个月。后出现肺转移、肝转移，一线贝伐珠单抗+FOLFOX6治疗6周期，无进展生存期（PFS）6个月。疾病进展后二线贝伐珠单抗+FOLFIRI治疗3周期，患者不能耐受不良反应，疾病SD。三线应用贝伐珠单抗+TAS-102共6周期。
四川省人民医院 肿瘤科主任医师
电子科技大学硕士生导师
华西医科大学肿瘤学博士
美国德州大学austin分院访问学者
四川省抗癌协会乳腺病委员
四川省中医药协会肿瘤专委会常委
四川医师协会，成都市抗癌协会，四川省医学会等口腔分会，放疗分会，免疫分会等任常委和委员
1994年至四川省人民医院肿瘤科工作。长期带教住院医师以及实习，进修医师。是医院优秀带教医师。省级课题2项负责人，参加国内，院内多项课题。发表多篇国内核心期刊，以及sci文章。和美国德州大学合作研究并发表SCI文章，文章在美国年会上发言。2013,9到中国医科院肿瘤医院参观学习。2014，10参加美国瓦里安公司举办的放疗培训。2014,11参加四川省住院医师规范化师资培训并取得证书。为四川省人民医院护校授课。积极参加ASCO,CSCO等国内外各种肿瘤相关会议了解肿瘤领域的进展。
桂林医学院附属医院肿瘤内科
桂林市医学会肿瘤专业委员会 委员
桂北肿瘤精准医疗专业委员会 委员
毕业于广西医科大学，对各种肿瘤的化疗、分子靶向治疗及癌痛治疗经验丰富。有一定的科研、教学能力，主持和参与科研项目多项，发表论文多篇。
张明教授：该患者的诊疗过程规范，一线、二线、三线行标准抗肿瘤治疗。TAS-102的用法应根据患者反应情况进行调整，日本Bits研究证实TAS-102双周方案显著降低骨髓抑制的发生率，耐受性好。
秦曦教授：对于晚期患者而言，此病例治疗较为成功。目前mCRC后线治疗药物有限，TAS-102作为新型化疗药物，为这部分患者带来了更多选择。结合临床应用TAS-102的体会，未来会在适宜患者中在控制副反应的情况下进行更多尝试。
总结
安全有效，TAS-102联合贝伐珠单抗成为mCRC患者后线治疗优选
结直肠癌（CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一，结直肠癌患者三线姑息治疗用药选择较少，到了四线治疗可选方案更少[1]。当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物瑞戈非尼、呋喹替尼以及TAS-102等。TAS-102是一种新型口服细胞毒药物，作用机制不同于氟尿嘧啶，可用于氟尿嘧啶耐药患者。国际RECOURSE[2]和亚太TERRA研究[3]结果，证实TAS-102三线治疗mCRC具有一致的疗效和安全性，显著延长mCRC患者生存期，降低死亡和疾病进展风险，基于此TAS-102在中国获批。
此后对TAS-102联合治疗方案进行了进一步探索。SUNLIGHT是一项开放标签、随机、III期研究[4]，旨在评估TAS-102联合贝伐珠单抗（Bev）对比TAS-102单药三线治疗难治性mCRC的疗效和安全性。研究结果显示，与TAS-102相比，TAS-102+Bev.显著延长了OS，两组中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61；95%CI:0.49-0.77；P<0.001）。两组中位PFS为5.6个月和2.4个月（HR=0.44；95%CI:0.36-0.54；P<0.001）。TAS-102+Bev.组 vs TAS-102组≥3级不良事件（AE）没有显著增加（72.4% vs 69.5%）。研究没有发现新的安全性问题。基于SUNLIGHT研究，2023版《CSCO结直肠癌诊疗指南》将TAS-102+贝伐珠单抗三线治疗mCRC的推荐等级提升至II级，为晚期肠癌患者的联合治疗提供了重要依据。结合循证医学证据与临床实践经验看来，对于高龄、基础状况较差患者，TAS-102联合贝伐珠单抗可作为安全、有效的后线治疗临床选择。
目前肿瘤已进入精准治疗的时代，同一部位的肿瘤根据基因突变位点的不同被分为不同类型，并影响治疗方案的选择，真正做到个体化治疗。NCCN指南建议晚期结直肠癌患者进行BRAF、KRAS、NRAS、HER2、NTRK以及MSI或者MMR分子标志物的检测。基因检测对结直肠癌患者意义重大，临床可以通过基因检测结果进行分子分型、治疗方案的制定以及预后评估，更好地指导精准化治疗。
[1] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.
[3] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.
[4] Prager GW, et al; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.
排版编辑：肿瘤资讯-SY
苏公网安备 32059002004080号
