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免疫联合放疗在NSCLC中的应用

04月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

放疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的经典治疗模式之一。随着近年来免疫检查点抑制剂（ICI）逐步成为抗肿瘤治疗的关键选择，NSCLC领域也有大量研究探索了免疫治疗与放疗的联合使用，以期进一步改善NSCLC的临床诊疗实践。

放疗与免疫治疗具有协同抑制NSCLC的潜在作用

既往研究表明，免疫系统发挥着至关重要的抑制肿瘤作用，肿瘤逃逸免疫监视也是其发生发展过程中的重要环节。ICI能够通过靶向作用于免疫抑制机制，诱导免疫系统的重新激活和上调，提升抗肿瘤免疫微环境，进而改善NSCLC患者的生存预后。
放疗如何通过直接和间接的DNA损伤来杀伤局部NSCLC细胞，同时其作用不仅局限于治疗领域，还能够影响放疗区域之外的恶性细胞，发挥“远端效应（abscopal effect）”。从机制层面而言，放疗损伤肿瘤细胞后可使肿瘤特异性抗原暴露，特别是诱导损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），进而与树突状细胞上的受体相互作用，导致树突状细胞的刺激、成熟和激活，促进自然杀伤细胞、CD4+及CD8+ T细胞的募集、激活和增殖。由此可见，放疗有可能改变局部肿瘤的免疫原性，在免疫方面与ICI治疗发挥潜在的协同作用。

放疗有望作为免疫治疗的补充或桥接策略

NSCLC患者对免疫治疗的反应，往往需要间隔数周至数月的时间才能反映到临床表现和/或影像学检测结果上。据报道，约有4%-29%接受免疫治疗的患者会出现疾病过度进展；免疫治疗应答者治疗持续过久也可能造成身体和经济负担的增加。因此，放疗可以补充免疫治疗作为控制疾病的桥接策略，深化免疫治疗带来的缓解，减少免疫治疗方案的过早停止或过度使用。

免疫方案加入放疗有效改善NSCLC患者生存预后

针对非转移性局部晚期NSCLC，免疫治疗加入标准放疗有望降低局部和远处转移的风险。PACIFIC研究证实，III期NSCLC患者在标准放化疗后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗能够有效改善生存结局，且整体耐受性良好；而这一方案也自此重塑了局部晚期NSCLC的治疗标准。中期分析表明，度伐利尤单抗组的中位无进展生存期（PFS）为16.9个月，而安慰剂组仅为5.6个月；随访5年结果显示，度伐利尤单抗组的持续总生存期（OS）为47.5个月，而安慰剂组为29.1个月。

目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）将同步放化疗+度伐利尤单抗巩固治疗作为I类推荐，也是目前NCCN指南唯一推荐的ICI联合放疗模式。根据PACIFIC研究，推荐采用的同步放化疗方案为60-70 Gy，分割30-35次，后续使用度伐利尤单抗1年。

对于转移性NSCLC，一线大多选择全身性的系统治疗方案。ICI联合或不联合放疗的获益情况再不同临床研究中表现不一，尚未达成定论。但有研究表明，在接受ICI治疗的NSCLC患者中，对单个局部肿瘤额外使用放疗，能够使总缓解率显著提升。尤其是针对转移灶，部分研究正在尝试在免疫治疗基础上添加立体定向放疗（SBRT）等新型放疗手段，以期进一步提高患者生存率。对处于低转移性疾病状态的NSCLC患者而言，ICI系统治疗结合局部针对性的放疗或将提供更佳疗效。

关注免疫联合放疗安全性，及时干预副作用

尽管将免疫治疗和放疗结合在一起具有令人兴奋的潜力，但临床实践中仍需考虑和评估任何可能的治疗干扰和协同毒性。如前所述，放疗能够通过提高肿瘤的免疫原性、激活免疫系统，但同时也可能导致淋巴细胞减少，从而造成细胞免疫受到抑制。

基于既往研究和临床经验，肺炎是放疗治疗肺癌最重要的潜在副作用之一。针对SBRT联合免疫治疗的三项I期临床试验表明，联合治疗能够有效控制局部疾病，毒性整体可控，3级及以上肺炎的发生率仅8.1%。还有其他多项研究表明，将免疫治疗和放疗结合使用时，肺炎发生率无统计学差异。因此总体而言，这两种治疗方式的结合是安全的。其他轻症副作用大多可通过及时干预达到缓解。

进一步研究有待探索更佳放疗剂量、治疗时机

除此之外，进一步的临床试验不仅需要评估放疗的作用，还需要研究如何优化放疗与免疫治疗结合的方法，特别是放疗总剂量和分割方案对免疫反应的影响，以及免疫治疗与放疗结合时的时间安排。

临床前研究已经针对上述问题展开了一定的探索。就靶向PD-1/PD-L1的ICI而言，体外研究发现，细胞的PD-L1表达水平在10 Gy放疗后（5 Gy间隔24小时）比5 Gy放疗后更高，在放疗后48小时比放疗后24小时更高。还有研究表明，NSCLC患者在放疗期间循环肿瘤细胞中存在短暂的PD-L1表达，但这种PD-L1表达的达峰时间尚未明确。这些研究结果都提示放疗剂量和免疫治疗加入时机均可能通过影响肿瘤细胞PD-L1表达水平，进而影响免疫治疗的效果，如何优化治疗剂量和时序有待大规模随机临床研究进一步确定。

总结

放疗仍然在NSCLC治疗中发挥着关键作用，其与免疫治疗的联合已经得到了分子机制的支持和临床研究的佐证，并有望重塑NSCLC的治疗标准。未来，有待更多临床研究评估最佳的放疗剂量、分割方案，以及加入免疫治疗的时机，此外还有待进一步的机制研究，阐明放疗对肺癌免疫调节途径的深层影响，为临床实践提供更多指导。

参考文献

Hsieh K, Dickstein DR, Runnels J, et al. Radiotherapy and Immunotherapy in Lung Cancer. Biomedicines. 2023;11(6):1642. Published 2023 Jun 6. doi:10.3390/biomedicines11061642

审批编号 CN-130832
声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Rex