在BTK抑制剂（BTKi）和维奈克拉等高效靶向疗法问世后，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局发生了巨大变化。许多CLL患者在接受前线治疗时都面临相似的困境，即如何选择治疗方案。一篇针对CLL患者的综述主要探讨了在不断发展的治疗环境中对CLL进行一线管理。【肿瘤资讯】特将该综述的重点内容整理如下，并特别邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科方峻教授进行解读和点评。
选择治疗方案前应对CLL进行风险分层
在确定CLL患者的一线治疗方案之前，临床医生应对其进行风险分层，以实现治疗精准化。另外，临床医生还可以利用预后评估结果来判断患者是否适合参加早期干预性试验。
预后评估通常在患者初次确诊CLL时进行，主要参照CLL国际预后指数（CLL-IPI）评分系统，其中包括患者的TP53状态（17p/TP53缺失和TP53突变）、IGHV状态、β2微球蛋白水平和Rai分期。同时，还需要综合评估患者的年龄、健康水平和合并症情况。此外，FISH和刺激后的核型分析对于检测复杂核型并提供额外的预后信息至关重要。
新型疗法及其用药时机
随着对新型疗法的不断探索，其用药时机逐渐引起研究者的关注。目前，对于未出现传统iwCLL治疗指征的患者，仍然建议将观察等待作为标准治疗方法。这一结论也在一项3期临床研究中得到证实。CLL12研究旨在评估采用一代BTKi伊布替尼对高危CLL患者进行早期干预的疗效。研究结果显示，虽然研究的主要终点EFS具有积极意义，但最终并未改变实践。尽管伊布替尼治疗组的心房颤动和高血压不良事件（AE）发生率较高，但与对照组的总生存期（OS）相似。基于该研究结果，观察和等待仍应是早期CLL非活动性疾病患者的标准照护。
虽然CLL12研究并未对临床实践产生显著的影响，但针对高风险CLL患者的干预性临床试验如EVOLVE试验结果可能会改变实践。该试验探索了早期使用与延迟使用维奈克拉联合奥妥珠单抗限时治疗的疗效差异，尚在进行中。
新一代BTKi作为CLL的一线治疗疗效显著
在CLL的一线治疗中，新一代BTKi已经展现出显著的PFS优势。在ELEVATE-TN试验中，相比于接受苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗的初治CLL患者，接受阿可替尼联合奥妥珠单抗治疗（A+O）患者的72个月PFS率为78%，显著高于对照组（78% vs 62%）。此结果与ELEVATE TN研究5年长期随访结果保持一致（60个月PFS率 A+O组 vs A组：84% vs 72%）。SEQUOIA研究进一步验证了新一代BTKi泽布替尼在前线治疗中的疗效。研究亚组分析显示，在伴IGHV突变患者中，随访43.7个月时，接受泽布替尼治疗患者的PFS更长（HR：0.35）。
目前，越来越多CLL患者的一线治疗选择已从一代BTKi转向新一代BTKi（泽布替尼、阿可替尼等），这可能主要是基于新一代BTKi更高的安全性。一项针对伴高危细胞遗传学（17p和11q缺失）CLL患者的研究结果表明，阿可替尼治疗的安全性更高，主要体现为较低的心房颤动和高血压AE发生率。
此外，泽布替尼也显示出比一代BTKi更高的心脏安全性。在一项3期头对头研究中，泽布替尼组的心脏相关AE发生率更低（21.3% vs 29.6%），任何级别的心房颤动或扑动（关键的次要结局）的发生率也更低（5.2% vs 13.3%）。此外，泽布替尼组因心脏相关AE导致治疗中断的患者比例更低（0.3% vs 4.3%）。
目前，对于新一代BTKi的具体选择仍然是一项挑战。基于临床实践经验，在为患者选择用药时应综合考虑用药灵活性、个体治疗AE情况以及患者的支付能力。
高危患者的治疗
高危CLL患者一般包括IGHV未突变和/或伴TP53突变患者，其中包括伴有17p缺失和TP53突变的患者。此外，多项研究证实，复杂核型与患者较短的PFS显著相关，因此复杂核型也可被视为高危CLL标志物。研究者通过不断探索发现，伴有这些标志物的患者接受化学免疫治疗的疗效较差，因此新型疗法可能是该类患者的首选治疗方法。
含BTKi的治疗方案可改善IGHV未突变患者的生存预后
在一线治疗中引入BTKi和维奈克拉后，IGHV未突变CLL患者的PFS得到了明显改善。RESONATE-2 试验结果表明，持续的BTKi治疗可能会消除IGHV未突变对患者预后的影响，患者7 年PFS率高达59%，7年OS率高达78%。ELEVATE-TN 试验和SEQUOIA试验结果也同样突显出含BTKi方案治疗IGHV未突变患者的优势。
TP53突变和/或17p缺失患者接受含BTKi治疗后生存率更高
虽然RESONATE-2研究排除了17p缺失的患者，但汇总的真实世界数据和相对较小的临床试验均证实了BTKi在该类患者中的优势。在一项荟萃分析中，TP53突变患者的4年PFS率为79%。在中位随访49.8个月时，中位PFS尚未达到。一项真实世界研究结果显示，17p缺失患者的1年PFS率为87%，但在中位随访6.25个月停药的患者中，40%患者停药的原因是不耐受，这很可能会对早期进展事件产生影响。
ELEVATE-TN试验纳入了一定数量的TP53突变患者。在5年随访中，接受新一代BTKi联合或不联合奥妥珠单抗治疗患者的PFS率均为71%，显著优于接受苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗的患者。SEQUOIA研究队列2是目前最大的针对17p缺失患者的前瞻性试验。经过43.7个月的中位随访，79.4%的患者维持无疾病进展且存活。
尽管采用BTKi持续治疗至病情进展有其优点，但仍有部分患者选择限时疗法。总体而言，含新一代BTKi的治疗方案可为伴TP53突变和/或17p缺失的CLL患者带来明显的生存获益。
新型治疗选择
尽管BTKi治疗和基于维奈克拉的疗法在低风险CLL患者中的疗效优异，但其在高风险患者中的效果仍不理想。既往研究显示，伊布替尼联合维奈克拉可作为限时治疗的选择之一。在2期CAPTIVATE 试验中，患者接受了固定周期的伊布替尼联合维奈克拉治疗或基于患者微小残留病（MRD）情况进行随机分配的维持治疗。接受固定周期治疗且伴有TP53突变患者的3年PFS率为81%，IGHV未突变患者的3年PFS率为90%。虽然该联合方案疗效显著，但其带来的毒性反应也不容忽视。
SEQUOIA试验的第3队列采用泽布替尼联合维奈克拉限时治疗，结果显示，伴17p缺失患者获得了较高的总缓解率（ORR，96.8%）。此外，还有多项临床试验正在探索双药和三药联合使用的疗效和潜在用途。2期BOVen研究探索了泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗（BOVen）联合治疗高危CLL患者的疗效。研究结果显示，在 25.8 个月的中位随访中，89%的患者血液和骨髓MRD检测不到（uMRD），达到了在中位治疗10个周期后停止治疗的标准。虽然随访时间较短，但这些深度缓解是持续存在的。在治疗结束后15.8个月的监测中94%的患者仍为uMRD。
虽然目前的研究暂时无法解决在BTKi联合维奈克拉的基础上引入CD20单抗可否提高疗效这一问题，但CLL16研究的结果或将明确引入BTKi能否提高维奈克拉/奥妥珠单抗方案治疗高危患者的疗效。CLL16 研究是一项针对既往未经治疗的高危CLL患者的3期前瞻性临床研究，旨在对比阿可替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗（GAVe）与维奈克拉联合奥妥珠单抗的疗效。该项研究尚在进行中。
另外，正在进行的3期前瞻性临床研究（MAJIC研究）比较了阿可替尼联合维奈克拉方案与维奈克拉联合奥妥珠单抗方案治疗高危 CLL 患者的疗效，2种方案均涉及MRD指导的停药。该研究结果或可进一步明确MRD检测在CLL中的实用性
总结
近年来，CLL治疗领域取得了显著的进展，并让患者受益良多。未来还需继续优化CLL治疗方法，以便根据患者的合并症、患者偏好和治疗目标个性化制定一线疗法，实施精准治疗。
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
曾任美国Emory大学医学院访问学者
研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）常务理事
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）青年专家委员会荣誉主任委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
亚太医学生物免疫学会学术委员会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
负责国家自然科学基金两项、湖北省卫生厅青年科技人才基金一项。科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部、参编“内科学”等专著四部、参译“威廉姆斯血液学中文版（第6版）”
方峻教授：该篇综述相对全面地概述了CLL治疗领域的演变，特别是在引入高效的靶向治疗药物后，如BTKi和维奈克拉。此外，该综述强调了根据患者的特定风险特征（如IGHV突变状态、TP53异常、复杂核型等）选择治疗方案的重要性，这对于提升治疗效果和改善患者预后至关重要。随着新型药物在一线治疗中的应用，CLL患者获得了更长的缓解期。
然而，目前治疗仍存在一些问题。首先，对于BTKi持续治疗与限时治疗策略之间的优劣尚不明确。CLL17试验虽然有助于阐明BTKi限时治疗方案是否不劣于持续治疗方案，但由于研究采用伊布替尼进行治疗，这可能会导致一些患者因毒性反应而提前停药。其次，在BTKi和维奈克拉双联疗法中引入CD20单抗对疗效的影响也尚不明确。另外，虽然联合疗法的疗效优于单药治疗，但其毒性问题不容忽视。因此，如何平衡三联疗法的毒性与疗效是未来研究的重点之一。最后，MRD检测在临床实践中的作用仍处于研究阶段。目前，一些正在进行的3期试验包含MRD适应性评估，这可能会促使将MRD检测纳入标准实践。
总体而言，这篇综述文章为CLL的一线治疗提供了全面而深入的分析，强调了个体化治疗的重要性，并为临床医生提供了有关最新治疗选择和正在进行的研究的宝贵信息。
Frontline Therapy of CLL—Changing Treatment Paradigm，https://doi.org/10.1007/s11899-024-00726-x
排版编辑：guangli
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