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CAR-T监测模型再进展：通过外周血免疫表型监测 CAR19 可揭示组织学特异性扩增和毒性

03月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CD19导向的CAR-T细胞(CAR19)疗法彻底改写了非霍奇金淋巴瘤的治疗格局。现阶段，CAR19已被批准用于大B细胞淋巴瘤(LBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的二线治疗，以及滤泡性淋巴瘤(FL)的三线治疗。尽管CAR-T细胞在疾病控制方面取得了出色的成绩，但该疗法频繁出现的早期、晚期毒性反应仍未解决。为了确定CAR19扩增对患者疗效与毒性平衡的影响，来自美国斯坦福大学的学者使用236例CAR19患者队列进行了前瞻性随访，并利用其中188例患者的外周血免疫表型分型获得了CAR19扩增数据。与其他淋巴瘤组织学亚型相比，MCL患者的CAR19扩增率更高。值得注意的是，MCL患者的毒性增加，需要的类固醇累积剂量是LBCL患者的4倍。本研究结果近日发表于Blood Advances。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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背景解析：CAR-T细胞疗效与毒性平衡终点仍未明确

CAR19治疗相关的早期毒性包括细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生样综合征(IEC-HS)；晚期毒性包括长期血细胞减少和感染。虽然CAR-T细胞疗法在临床的应用越来越广泛，但CAR扩增在驱动生存和毒性终点方面的作用仍不明确。之前的研究表明，通过qPCR和细胞游离DNA (cfDNA)测定的扩增与缓解率之间存在弱关联。然而，其他研究在使用免疫表型分型时未能显示扩增对这些终点的影响。

CAR扩增与CRS和ICANS的发生有更明确的关联。除了CRS和ICANS毒性外，CAR-T细胞疗法还与长期血细胞减少相关，其中B细胞再生障碍可能与CAR本身的持续存在相关。

为了了解CAR19扩增对输入后1个月内患者结局的影响，本研究前瞻性地随访了在斯坦福大学接受axicabtagene ciloleucel (axi-cel)或brexucabtagene autoleucel (brex -cel)治疗的236例患者，观察其CAR-T细胞在外周血中的扩增情况,分析CAR-T细胞扩增程度与治疗效果和不良反应的关系。

主要结果：通过外周血免疫表型分型监测CAR19揭示组织学特异性扩增和毒性

本研究通过前瞻性收集236例受CAR-T治疗患者的临床资料和188例患者外周血样本,利用流式细胞术定量分析不同时间点CAR-T细胞的CD4+和CD8+亚群水平变化,并计算CAR-T细胞AUC值评估全程暴露量。随即，研究人员运用线性混合效应模型和多因素分析，研究不同病理类型下CAR-T细胞动态变化规律，以及CAR-T细胞水平与不良反应和疗效的相关性，以深入探讨CAR-T治疗疗效与毒性平衡问题。

本研究针对接受不同类型CAR-T细胞治疗的LBCL、FL和MCL患者进行了深入分析。LBCL患者中高级别B细胞淋巴瘤和转化型FL的比例较高，而MCL患者的CAR19扩增较为显著，如D14、D21、D28时期CAR-T细胞数量明显更高。MCL患者CAR-T细胞AUC值也显著高于LBCL患者。同时，CAR19的扩增受组织学类型和治疗前变量的影响，MCL患者可能具有更高的CD19表面抗原密度，从而推动了扩增。此外，年龄和LDH水平也对CAR19的扩增和持久性产生影响。总体而言，研究结果表明CAR19扩增具有疾病组织学依赖性，特别是在MCL患者中表现出较高的扩增和持续性。通过深入分析数据集，揭示了MCL患者CAR19扩增较多的可能机制。

本研究对接受不同类型CAR-T细胞治疗的LBCL、MCL和FL患者进行了比较，发现MCL患者在CAR19扩增和毒性方面表现出明显差异。MCL患者的CAR19扩增数量最高，但也伴随着更高级别的ICANS发生率、更多的类固醇暴露以及较长的住院时间。此外，CAR19扩增与所有主要CAR-T毒性相关，包括CRS严重程度、ICANS严重程度和G-CSF依赖。重度ICANS患者的CD4+：CD8+比值显著低于轻度或无ICANS患者。本研究结果显示CAR19扩增与ICANS的发生最为相关（图1）。
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图1 CAR19扩增与ICANS的发生最为相关

然而，血液CAR19扩增与生存结局改善无关，无法预测PFS或最佳缓解。进一步分析发现，在LDH风险较低的患者中，低CAR19扩增与更好的结局相关，部分原因可能是较低的毒性。这些发现揭示了CAR19扩增与毒性之间的关联，但同时强调了其在预测生存结局方面的限制。

在治疗前变量中，LDH和年龄与CAR19扩增和毒性有关，而MCL患者的高CD19表面抗原密度可能是其CAR19扩增较多的原因之一。综合来看，本研究为了解CAR-T细胞治疗在不同亚型患者中的效果和毒性提供了重要见解，同时也凸显了CAR19扩增对ICANS发生的关键作用。

研究者说

本研究结果解释MCL患者CAR-T细胞扩增水平高直接导致其不良反应更严重的原因,这也解答了MCL患者为何CAR-T治疗后毒性更强的一个长期问题。研究指出，MCL患者的CAR-T细胞扩增水平较高，伴随着更严重的ICANS发生率、更多的类固醇暴露以及较长的住院时间。这一发现为个体化治疗提供了重要依据，提示在治疗MCL患者时应特别关注CAR-T细胞扩增水平，以更好地管理治疗相关的不良反应。

与此同时，本研究也发现，与以往的研究结果不同，在LBCL的患者中，并未观察到CAR-T细胞扩增水平与疗效的相关性。这可能与本研究采用直接检测外周血CAR-T细胞数量以及LBCL患者使用不同一线治疗方案有关。但此发现依旧提示了不同类型肿瘤可能对CAR-T治疗的反应可能存在差异，需要进一步研究来揭示其中的机制。

而在LDH低风险组患者中，CAR-T细胞扩增水平低与较好的预后相关。这表明CAR-T细胞扩增量需要根据肿瘤负荷进行调整，过多的扩增可能会增加治疗的毒性而不利于疗效。因此，个体化治疗策略应考虑患者的LDH水平和CAR-T细胞扩增情况，以实现更好的治疗效果。

此外，研究还提出了监测外周血CAR-T细胞水平作为识别高危ICANS患者的有效方法。这种方法优于以往的qPCR或cfDNA方法，可以直接定量CAR-T细胞数量，有助于及时干预和管理治疗相关的不良反应。

尽管本研究存在一些局限性，如部分缺失数据和单中心研究等，但它为CAR-T治疗的各个方面提供了宝贵的见解。未来的研究需要更大样本、多中心设计，以深入探讨如何根据CAR-T细胞的动态变化来调整治疗策略，以提高疗效并降低毒性。这一研究为进一步优化CAR-T细胞治疗方案和提高患者生存率提供了重要的指导和启示。

参考文献

Hamilton MP, Craig E, Gentille Sanchez C, et al. CAR19 monitoring by peripheral blood immunophenotyping reveals histology-specific expansion and toxicity. Blood Adv. Published online March 18, 2024. doi:10.1182/bloodadvances.2024012637

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee